NAD⁺ und Sirtuine: Energie und zelluläre Alterung
Einleitung.
Zellen müssen kontinuierlich auf Veränderungen reagieren. Die Verfügbarkeit von Nährstoffen, körperliche Aktivität, oxidativer Stress, DNA-Schäden und Veränderungen des Energiebedarfs können den Zellstoffwechsel beeinflussen.
Eine wichtige Verbindung zwischen dem Energiestatus einer Zelle und der Regulierung zellulärer Prozesse wird durch Sirtuine hergestellt.
Sirtuine sind eine Enzymfamilie, die für ihre Aktivität von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid, besser bekannt als NAD⁺, abhängig ist.
Da NAD⁺ eng mit dem zellulären Energiehaushalt verbunden ist, können Sirtuine Informationen über den Stoffwechselzustand einer Zelle mit Prozessen wie Folgenden verknüpfen:
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Genregulation;
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mitochondriale Funktion;
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DNA-Reparatur;
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Reaktion auf oxidativen Stress;
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Fett- und Glukosestoffwechsel;
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Zelluläre Anpassung.
Der Zusammenhang zwischen NAD⁺ und Sirtuinen wird in der Molekularbiologie, der Mitochondrienforschung und der Forschung zur biologischen Alterung umfassend untersucht.
Dieser Artikel erläutert, was Sirtuine sind, wie sie NAD⁺ verwenden und was die aktuelle Forschung über ihre mögliche Rolle für die Zellgesundheit aussagt.
Was sind Sirtuine?
Sirtuine sind Enzyme, die bestimmte chemische Gruppen von Proteinen entfernen können.
Eine wichtige Aktivität ist die Entfernung von Acetylgruppen. Dieser Prozess wird als Deacetylierung bezeichnet.
Acetylierung und Deacetylierung können Folgendes beeinflussen:
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Proteinaktivität;
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Proteinstandort;
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Proteinstabilität;
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Genexpression;
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Stoffwechselsignale.
Beim Menschen wurden sieben Sirtuine identifiziert:
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SIRT1;
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SIRT2;
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SIRT3;
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SIRT4;
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SIRT5;
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SIRT6;
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SIRT7.
Jedes Sirtuin hat einen eigenen zellulären Standort und eine eigene biologische Funktion.
Einige befinden sich hauptsächlich im Zellkern, andere im Zytoplasma oder in den Mitochondrien.
Warum benötigen Sirtuine NAD⁺?
Sirtuine gehören zu den NAD⁺-abhängigen Enzymen.
Während ihrer enzymatischen Aktivität verwenden sie NAD⁺ als Substrat.
Dies unterscheidet Sirtuine von vielen anderen Deacetylase-Enzymen.
Die Reaktion läuft vereinfacht wie folgt ab:
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Ein Protein enthält eine Acetylgruppe;
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Ein Sirtuin bindet an das Protein;
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NAD⁺ wird verwendet;
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Die Acetylgruppe wird entfernt;
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Nicotinamid und andere Reaktionsprodukte entstehen;
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Die Funktion oder Aktivität des Proteins kann sich verändern.
Da NAD⁺ für diese Reaktion notwendig ist, kann die Verfügbarkeit von NAD⁺ die Aktivität bestimmter Sirtuine beeinflussen.
Der Zusammenhang ist jedoch nicht vollständig linear. Auch Genexpression, Enzymmenge, Zelltyp und Stoffwechselbedingungen spielen eine Rolle.
NAD⁺ als Stoffwechselsensor
NAD⁺ ist eng mit der Umwandlung von Nährstoffen in Energie verbunden.
Bei Stoffwechselreaktionen kann NAD⁺ Elektronen aufnehmen und in NADH umgewandelt werden.
Das Verhältnis zwischen NAD⁺ und NADH wird beeinflusst durch:
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Glukosestoffwechsel;
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Fettsäureoxidation;
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Sauerstoffverfügbarkeit;
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mitochondriale Aktivität;
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körperliche Aktivität;
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Energieverfügbarkeit.
Da Sirtuine NAD⁺ verwenden, werden sie manchmal als metabolische Sensoren beschrieben.
Dieser Begriff bedeutet, dass Sirtuine metabolische Informationen mit Veränderungen der Proteinaktivität und Genregulation verknüpfen können.
Sirtuine messen den Energiestatus nicht wie ein elektronisches Messgerät. Ihre Aktivität wird durch biochemische Bedingungen innerhalb der Zelle beeinflusst.
SIRT1: das am umfassendsten untersuchte Sirtuin
SIRT1 ist eines der am umfassendsten untersuchten menschlichen Sirtuine.
Das Enzym befindet sich hauptsächlich im Zellkern, kann aber auch in anderen Teilen der Zelle vorkommen.
SIRT1 wird aufgrund seiner möglichen Beteiligung an Folgendem untersucht:
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metabolische Regulation;
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mitochondriale Biogenese;
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Glukosestoffwechsel;
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Fettsäurestoffwechsel;
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Entzündungssignale;
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DNA-Reparatur;
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Zelluläre Stressreaktion.
SIRT1 kann verschiedene Transkriptionsfaktoren und regulatorische Proteine beeinflussen.
Ein bekanntes Forschungsgebiet ist die Wechselwirkung zwischen SIRT1 und PGC-1α.
SIRT1 und PGC-1α
PGC-1α steht für Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.
Es ist ein wichtiger Regulator der metabolischen Anpassung und der mitochondrialen Biogenese.
PGC-1α kann Gene beeinflussen, die an Folgendem beteiligt sind:
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mitochondriale Energieproduktion;
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Fettsäureoxidation;
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oxidativer Stoffwechsel;
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Anpassung an Ausdauertraining;
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Wärmeproduktion.
SIRT1 kann unter bestimmten Bedingungen PGC-1α deacetylieren.
Diese Veränderung kann die Aktivität von PGC-1α beeinflussen.
Daher wird häufig der folgende Forschungsweg beschrieben:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitochondriale Anpassung
Dieser Signalweg ist biologisch interessant, stellt jedoch keinen einfachen Ein-Aus-Schalter dar.
Die mitochondriale Biogenese wird durch ein umfangreiches Netzwerk aus Enzymen, Transkriptionsfaktoren und metabolischen Signalen reguliert.
SIRT3 und die mitochondriale Funktion
SIRT3 befindet sich hauptsächlich in den Mitochondrien.
Das Enzym kann verschiedene mitochondriale Proteine beeinflussen.
Untersuchte Funktionen sind:
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Fettsäureoxidation;
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Citratzyklus;
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Elektronentransportkette;
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antioxidative Reaktionen;
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metabolische Anpassung.
SIRT3 kann bestimmte mitochondriale Enzyme deacetylieren.
Dadurch kann sich ihre Aktivität verändern.
Ein häufig untersuchtes Protein ist die Mangansuperoxiddismutase, kurz MnSOD.
MnSOD hilft bei der Umwandlung bestimmter reaktiver Sauerstoffverbindungen.
Über diesen Signalweg wird untersucht, ob SIRT3 an der mitochondrialen Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt ist.
Die tatsächlichen Auswirkungen unterscheiden sich wahrscheinlich je nach Zelltyp und biologischen Bedingungen.
SIRT2: Zytoplasma und Zellteilung
SIRT2 befindet sich hauptsächlich im Zytoplasma, kann aber während bestimmter Phasen des Zellzyklus auch im Zellkern vorhanden sein.
Untersuchte Funktionen sind:
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Regulierung des Zytoskeletts;
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Zellteilung;
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Glukosestoffwechsel;
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Neuronale Prozesse;
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Zelluläre Stressreaktion.
SIRT2 kann verschiedene Proteine deacetylieren, darunter Tubulin.
Tubulin ist ein wichtiger Bestandteil von Mikrotubuli.
Mikrotubuli unterstützen unter anderem:
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Zellstruktur;
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Transport innerhalb der Zelle;
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Chromosomenverteilung während der Zellteilung.
Die genaue biologische Bedeutung von SIRT2 unterscheidet sich je nach Gewebe und Forschungsmodell.
SIRT4 und die Stoffwechselregulierung
SIRT4 befindet sich in den Mitochondrien.
Das Enzym wird im Zusammenhang mit Folgendem untersucht:
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Aminosäurestoffwechsel;
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Fettsäurestoffwechsel;
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Insulinsignalisierung;
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Mitochondriale Regulierung.
SIRT4 hat andere enzymatische Eigenschaften als SIRT1 und SIRT3.
Nicht alle Sirtuine fungieren ausschließlich als klassische Deacetylasen.
Einige können auch andere chemische Modifikationen von Proteinen beeinflussen.
Dies zeigt, dass die Sirtuinfamilie biologisch vielseitig ist.
SIRT5 und die mitochondriale Proteinregulierung
SIRT5 befindet sich hauptsächlich in den Mitochondrien.
Das Enzym kann verschiedene chemische Gruppen von Proteinen entfernen.
Untersuchte Prozesse sind:
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Harnstoffzyklus;
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Aminosäurestoffwechsel;
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Fettsäureoxidation;
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Oxidativer Stress;
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Mitochondriale Energieproduktion.
SIRT5 wird unter anderem wegen seiner Desuccinylierung untersucht.
Dabei werden Succinylgruppen von Proteinen entfernt.
Diese Modifikationen können die Aktivität von Stoffwechselenzymen beeinflussen.
SIRT6 und DNA-Stabilität
SIRT6 befindet sich hauptsächlich im Zellkern.
Das Enzym wird wegen seiner möglichen Beteiligung an Folgendem untersucht:
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DNA-Reparatur;
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Chromatinregulierung;
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Telomerstabilität;
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Glukosestoffwechsel;
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Entzündungssignalisierung.
SIRT6 kann Histone beeinflussen.
Histone sind Proteine, um die herum die DNA organisiert ist.
Chemische Veränderungen an Histonen können die Zugänglichkeit genetischer Informationen beeinflussen.
Dadurch kann SIRT6 an der Regulierung der Genaktivität beteiligt sein.
Viele Erkenntnisse über SIRT6 stammen aus experimentellen Modellen.
SIRT7 und der Nukleolus
SIRT7 befindet sich hauptsächlich im Nukleolus.
Der Nukleolus ist eine Struktur im Zellkern, die an der Produktion ribosomaler Bestandteile beteiligt ist.
SIRT7 wird im Zusammenhang mit Folgendem untersucht:
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Ribosomenbiogenese;
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Proteinsynthese;
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zellulärer Stress;
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DNA-Reparatur;
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Regulierung der Genexpression.
Das Forschungsgebiet rund um SIRT7 ist weniger umfangreich als das zu SIRT1 und SIRT3.
NAD⁺, Sirtuine und mitochondriale Biogenese
Mitochondrien sind dynamische Zellstrukturen.
Zellen können die mitochondriale Kapazität an Veränderungen des Energiebedarfs anpassen.
Körperliche Anstrengung ist ein bekanntes Beispiel.
Während des Ausdauertrainings steigt der Energiebedarf der Muskelzellen.
Dadurch werden verschiedene Signalwege aktiviert.
Untersuchte Faktoren sind:
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AMPK;
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PGC-1α;
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kalziumabhängige Signalübertragung;
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NAD⁺-Stoffwechsel;
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SIRT1.
Diese Signalwege können zu Veränderungen der mitochondrialen Kapazität beitragen.
Es ist wichtig zu betonen, dass Sirtuine nur einen Teil dieses umfangreichen Regulationsnetzwerks bilden.
NAD⁺, Sirtuine und oxidativer Stress
Oxidativer Stress entsteht, wenn die Produktion reaktiver Moleküle die Kapazität zellulärer Schutzsysteme übersteigt.
Sirtuine können bestimmte Proteine beeinflussen, die an Folgendem beteiligt sind:
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Aktivität antioxidativer Enzyme;
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mitochondriale Effizienz;
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Stressreaktion;
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Reparaturmechanismen.
SIRT3 wird beispielsweise aufgrund möglicher Wechselwirkungen mit mitochondrialen antioxidativen Enzymen untersucht.
SIRT1 kann Transkriptionsfaktoren beeinflussen, die an zellulären Stressreaktionen beteiligt sind.
Diese Prozesse sind komplex.
Eine höhere Sirtuinaktivität bedeutet nicht automatisch, dass sämtliche oxidative Schäden verhindert werden.
NAD⁺, Sirtuine und DNA-Reparatur
Verschiedene Sirtuine werden im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur untersucht.
SIRT1, SIRT6 und SIRT7 können Proteine beeinflussen, die an Folgendem beteiligt sind:
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Erkennung von DNA-Schäden;
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Organisation des Chromatins;
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Reparatur von DNA-Brüchen;
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Stabilität des genetischen Materials.
Darüber hinaus verwenden auch PARP-Enzyme NAD⁺.
Dadurch besteht eine mögliche Verbindung zwischen:
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NAD⁺-Verfügbarkeit;
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PARP-Aktivität;
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Sirtuinaktivität;
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DNA-Reparatur.
Diese Enzymfamilien funktionieren nicht unabhängig voneinander.
Sie sind Teil umfangreicher zellulärer Netzwerke.
Sirtuine und Entzündungssignale
Chronische, geringgradige Entzündungsaktivität wird als Merkmal des biologischen Alterns untersucht.
SIRT1 kann bestimmte entzündungsbezogene Signalwege beeinflussen.
Ein häufig untersuchter Signalweg ist NF-κB.
NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Regulation verschiedener Entzündungsgene beteiligt ist.
In experimentellen Modellen kann SIRT1 bestimmte Bestandteile von NF-κB beeinflussen.
Die Bedeutung dessen beim Menschen hängt ab von:
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Gewebetyp;
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Immunstatus;
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Stoffwechselgesundheit;
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Alter;
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Vorliegen einer Erkrankung.
Sirtuine sollten daher nicht als einfache Entzündungshemmer betrachtet werden.
Sirtuine und metabolische Flexibilität
Metabolische Flexibilität ist die Fähigkeit des Körpers, die Nutzung von Energiequellen anzupassen.
Je nach den Umständen können Zellen verstärkt Folgendes nutzen:
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Glukose;
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Fettsäuren;
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Aminosäuren;
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gespeicherte Energiereserven.
SIRT1 und SIRT3 werden im Zusammenhang mit der metabolischen Anpassung untersucht.
Mögliche beteiligte Prozesse sind:
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Fettsäureoxidation;
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mitochondriale Aktivität;
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Glukoseproduktion;
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energiesparende Reaktionen.
Die gesamte metabolische Flexibilität wird jedoch von vielen Faktoren beeinflusst.
Beispiele sind:
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körperliche Aktivität;
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Muskelmasse;
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Ernährung;
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Insulinempfindlichkeit;
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Schlaf;
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Alter.
Sirtuine und biologische Alterung
Das Interesse an Sirtuinen entstand teilweise durch Forschungen zur Lebensspanne bei einfachen Organismen.
Studien an Hefen, Würmern und anderen Modellen untersuchten, ob Veränderungen der Sirtuinaktivität die Lebensspanne und Stressresistenz beeinflussen können.
Die Ergebnisse erwiesen sich als abhängig von:
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Organismusart;
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genetischer Hintergrund;
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experimentelle Bedingungen;
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Ernährungszustand.
Ergebnisse aus einfachen Organismen lassen sich nicht direkt auf die menschliche Lebensspanne übertragen.
Beim Menschen wird vor allem untersucht, wie Sirtuine mit Folgendem zusammenhängen:
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Stoffwechselgesundheit;
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mitochondriale Funktion;
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DNA-Stabilität;
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zellulärer Stress;
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altersbedingte Veränderungen.
Es gibt keine Belege dafür, dass die Aktivierung eines einzelnen Sirtuins die menschliche Alterung aufhalten kann.
Kalorienrestriktion und Sirtuine
Kalorienrestriktion bedeutet eine langfristige Verringerung der Energiezufuhr ohne Mangelernährung.
In verschiedenen Forschungsmodellen kann eine Kalorienrestriktion Stoffwechsel-Signalwege beeinflussen.
Zu den untersuchten Signalwegen gehören:
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AMPK;
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mTOR;
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Insulinsignalisierung;
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NAD⁺-Stoffwechsel;
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Sirtuine.
Einige Studien legen nahe, dass Veränderungen der NAD⁺-Verfügbarkeit zu bestimmten zellulären Reaktionen beitragen können.
Die Auswirkungen auf den Menschen sind komplex.
Eine langfristige Energierestriktion kann auch Nachteile haben, darunter Muskelverlust oder Mangelerscheinungen, wenn sie nicht sorgfältig durchgeführt wird.
Körperliche Aktivität und Sirtuinforschung
Körperliche Aktivität beeinflusst mehrere Stoffwechselsysteme.
Training kann beitragen zu:
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eine größere mitochondriale Kapazität;
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eine verbesserte Insulinsensitivität;
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Veränderungen bei der Fettsäureoxidation;
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Anpassung des Muskelgewebes;
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kardiovaskuläre Fitness.
Forschende untersuchen, ob Veränderungen im NAD⁺-Stoffwechsel und in der Sirtuinaktivität Teil dieser Trainingsanpassungen sind.
Die Auswirkungen von Bewegung werden durch ein umfangreiches Signalnetzwerk verursacht.
Sie lassen sich nicht einem einzelnen Enzym zuschreiben.
Was zeigt die Forschung am Menschen?
Die Forschung zu NAD⁺ und Sirtuinen am Menschen befindet sich noch in der Entwicklung.
Zu den untersuchten Stoffen gehören unter anderem NAD⁺-Vorstufen wie:
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Nicotinamidribosid;
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Nicotinamidmononukleotid;
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Nicotinamid.
Einige Studien zeigen Veränderungen bei NAD-bezogenen Metaboliten.
Die Auswirkungen auf die Sirtuinaktivität in bestimmten menschlichen Organen sind schwer direkt zu messen.
Klinische Ergebnisse sind nicht einheitlich.
Zu den untersuchten Bereichen gehören:
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Muskelfunktion;
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Insulinempfindlichkeit;
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Energiestoffwechsel;
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kardiovaskuläre Marker;
-
körperliche Leistungsfähigkeit.
Weitere langfristige und groß angelegte Studien sind erforderlich.
Einschränkungen der aktuellen Forschung
Viele Erkenntnisse über Sirtuine stammen aus:
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Zellkulturen;
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Hefeforschung;
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Tiermodelle;
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genetisch veränderte Organismen.
Diese Modelle sind wichtig für das Verständnis von Mechanismen.
Sie sagen jedoch nicht automatisch die Auswirkungen beim Menschen voraus.
Darüber hinaus können Sirtuine je nach Folgendem unterschiedliche Funktionen haben:
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Zelltyp;
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Gewebe;
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Alter;
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metabolischer Zustand;
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biologischer Kontext.
Eine Wirkung, die in einem Forschungsmodell vorteilhaft erscheint, kann sich in einer anderen Situation anders auswirken.
Sicherheit und Forschungsstand
NAD⁺-bezogene Verbindungen und Sirtuine werden in der Biochemie und Molekularmedizin untersucht.
Die Auswirkungen können abhängig sein von:
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verwendete Verbindung;
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Konzentration;
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Studiendauer;
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Verabreichungsform;
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individuelle Gesundheit;
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gleichzeitige Einnahme von Medikamenten.
Forschungsprodukte sind nicht als Ersatz für eine medizinische Behandlung bestimmt.
Menschen mit gesundheitlichen Problemen oder unter Medikamenteneinnahme sollten medizinische Entscheidungen mit einer qualifizierten Ärztin oder einem qualifizierten Arzt besprechen.
Fazit
Sirtuine sind NAD⁺-abhängige Enzyme, die an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt sind.
Die sieben menschlichen Sirtuine haben unterschiedliche Standorte und Funktionen.
Zu den untersuchten Prozessen gehören unter anderem:
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mitochondriale Energieproduktion;
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metabolische Anpassung;
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DNA-Reparatur;
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Genregulation;
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Reaktion auf oxidativen Stress;
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Zellalterung.
NAD⁺ stellt eine biologische Verbindung zwischen dem Energiestatus einer Zelle und bestimmten regulierenden Enzymreaktionen dar.
Die Beziehung zwischen NAD⁺ und Sirtuinen ist jedoch komplex.
Eine Veränderung von NAD⁺ bedeutet nicht automatisch, dass alle Sirtuine aktiviert werden oder dass Alterungsprozesse umgekehrt werden.
Obwohl die präklinische Forschung viele interessante Mechanismen identifiziert hat, sind weitere Untersuchungen am Menschen erforderlich.
NAD⁺ und Sirtuine bilden daher ein wichtiges Forschungsgebiet innerhalb der Zellbiologie, sind jedoch keine nachgewiesene Methode, um die menschliche Alterung aufzuhalten.
Zusammenfassung
Sirtuine:
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sind NAD⁺-abhängige Enzyme;
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umfassen beim Menschen SIRT1 bis SIRT7;
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befinden sich in verschiedenen Teilen der Zelle;
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beeinflussen Proteine durch Deacetylierung und andere Reaktionen;
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werden im Zusammenhang mit Mitochondrien untersucht;
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könnten an der metabolischen Anpassung beteiligt sein;
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könnten eine mögliche Rolle bei der DNA-Reparatur spielen;
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werden im Rahmen der Forschung zur biologischen Alterung untersucht;
-
erfordern zusätzliche klinische Untersuchungen.