NAD⁺ és szirtuinok: energia és sejtes öregedés
Bevezetés
A sejteknek folyamatosan reagálniuk kell a változásokra. A tápanyagok elérhetősége, a fizikai aktivitás, az oxidatív terhelés, a DNS-károsodás és az energiaigény változásai mind hatással lehetnek a sejtek anyagcseréjére.
A sejt energiaszintje és a sejtes folyamatok szabályozása közötti fontos kapcsolatot a szirtuinok teremtik meg.
A szirtuinok olyan enzimek családját alkotják, amelyek működése a nikotinamid-adenin-dinukleotidtól, ismertebb nevén a NAD⁺-tól függ.
Mivel a NAD⁺ szorosan kapcsolódik a sejtek energia-háztartásához, a szirtuinok a sejt metabolikus állapotára vonatkozó információkat olyan folyamatokhoz kapcsolhatják, mint:
-
génszabályozás;
-
mitokondriális működés;
-
DNS-javítás;
-
oxidatív stresszre adott válasz;
-
a zsír- és glükózanyagcsere;
-
sejtes alkalmazkodás.
A NAD⁺ és a szirtuinok kapcsolatát széles körben vizsgálják a molekuláris biológiában, a mitokondriális tudományban és a biológiai öregedés kutatásában.
Ez a cikk bemutatja, mik azok a szirtuinok, hogyan használják a NAD⁺-t, és mit mond a jelenlegi tudomány a sejtek egészségében betöltött lehetséges szerepükről.
Mik azok a szirtuinok?
A szirtuinok olyan enzimek, amelyek képesek bizonyos kémiai csoportokat eltávolítani a fehérjékről.
Fontos tevékenységük az acetilcsoportok eltávolítása. Ezt a folyamatot deacetilezésnek nevezik.
Az acetilezés és a deacetilezés hatással lehet:
-
a fehérjék aktivitása;
-
a fehérjék elhelyezkedése;
-
a fehérjék stabilitása;
-
génexpresszió;
-
metabolikus jelátvitel.
Az emberben hét szirtuint azonosítottak:
-
SIRT1;
-
SIRT2;
-
SIRT3;
-
SIRT4;
-
SIRT5;
-
SIRT6;
-
SIRT7.
Minden szirtuinnak saját sejten belüli elhelyezkedése és biológiai funkciója van.
Egyesek elsősorban a sejtmagban, mások a citoplazmában vagy a mitokondriumokban találhatók.
Miért van szükségük a szirtuinoknak NAD⁺-ra?
A szirtuinok a NAD⁺-függő enzimek közé tartoznak.
Enzimatikus aktivitásuk során a NAD⁺-t szubsztrátként használják.
Ez különbözteti meg a szirtuinokat sok más deacetiláz enzimtől.
A reakció leegyszerűsítve a következőképpen zajlik:
-
egy fehérje acetilcsoportot tartalmaz;
-
egy szirtuin kötődik a fehérjéhez;
-
NAD⁺ kerül felhasználásra;
-
az acetilcsoport eltávolításra kerül;
-
nikotinamid és más reakciótermékek keletkeznek;
-
a fehérje funkciója vagy aktivitása megváltozhat.
Mivel a NAD⁺ szükséges ehhez a reakcióhoz, a NAD⁺ elérhetősége hatással lehet bizonyos szirtuinok aktivitására.
A kapcsolat azonban nem teljesen lineáris. A génexpresszió, az enzimek mennyisége, a sejttípus és a metabolikus körülmények szintén szerepet játszanak.
A NAD⁺ mint metabolikus érzékelő
A NAD⁺ szorosan kapcsolódik a tápanyagok energiává alakításához.
A metabolikus reakciók során a NAD⁺ elektronokat vehet fel, és NADH-vá alakulhat.
A NAD⁺ és a NADH arányát a következők befolyásolják:
-
glükózanyagcsere;
-
zsírsav-oxidáció;
-
oxigénellátottság;
-
mitokondriális aktivitás;
-
testmozgás;
-
energiaellátottság.
Mivel a szirtuinok NAD⁺-t használnak, néha metabolikus érzékelőként írják le őket.
Ez a kifejezés azt jelenti, hogy a szirtuinok a metabolikus információt összekapcsolhatják a fehérjeaktivitás és a génszabályozás változásaival.
A szirtuinok nem úgy mérik az energiaháztartás állapotát, mint egy elektronikus mérőműszer. Aktivitásukat a sejten belüli biokémiai körülmények befolyásolják.
SIRT1: a legalaposabban vizsgált szirtuin
A SIRT1 az egyik legalaposabban vizsgált emberi szirtuin.
Az enzim főként a sejtmagban található, de a sejt más részeiben is előfordulhat.
A SIRT1-et a következő folyamatokban való lehetséges részvétele miatt vizsgálják:
-
metabolikus szabályozás;
-
mitokondriális biogenezis;
-
glükózanyagcsere;
-
zsírsav-anyagcsere;
-
gyulladásos jelátvitel;
-
DNS-javítás;
-
sejtszintű stresszválasz.
A SIRT1 különböző transzkripciós faktorokra és szabályozó fehérjékre lehet hatással.
Jól ismert kutatási terület a SIRT1 és a PGC-1α közötti kölcsönhatás.
SIRT1 és PGC-1α
A PGC-1α a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor gamma koaktivátor 1-alfát jelenti.
A metabolikus alkalmazkodás és a mitokondriális biogenezis fontos szabályozója.
A PGC-1α olyan génekre lehet hatással, amelyek részt vesznek a következőkben:
-
mitokondriális energiatermelés;
-
zsírsav-oxidáció;
-
oxidatív anyagcsere;
-
állóképességi edzéshez való alkalmazkodás;
-
hőtermelés.
A SIRT1 bizonyos körülmények között deacetilezheti a PGC-1α-t.
Ez a változás hatással lehet a PGC-1α aktivitására.
Ezért a következő kutatási útvonalat gyakran így írják le:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitokondriális alkalmazkodás
Ez az útvonal biológiai szempontból érdekes, de nem egyszerű be- és kikapcsolóként működik.
A mitokondriális biogenezist enzimek, transzkripciós faktorok és metabolikus jelek kiterjedt hálózata szabályozza.
SIRT3 és a mitokondriális működés
A SIRT3 főként a mitokondriumokban található.
Az enzim különböző mitokondriális fehérjékre lehet hatással.
A vizsgált funkciók:
-
zsírsav-oxidáció;
-
citromsavciklus;
-
elektrontranszportlánc;
-
antioxidatív válaszok;
-
metabolikus alkalmazkodás.
A SIRT3 bizonyos mitokondriális enzimeket deacetilezhet.
Ezáltal megváltozhat az aktivitásuk.
Az egyik sokat vizsgált fehérje a mangán-szuperoxid-diszmutáz, vagyis az MnSOD.
Az MnSOD elősegíti bizonyos reaktív oxigénvegyületek átalakítását.
Ezen az útvonalon azt vizsgálják, hogy a SIRT3 részt vesz-e a mitokondriumok oxidatív terhelésre adott válaszában.
A tényleges hatások valószínűleg sejttípusonként és a biológiai körülményektől függően eltérnek.
SIRT2: citoplazma és sejtosztódás
A SIRT2 főként a citoplazmában található, de a sejtciklus bizonyos szakaszaiban a sejtmagban is jelen lehet.
A vizsgált funkciók:
-
a citoszkeleton szabályozása;
-
sejtosztódás;
-
glükózanyagcsere;
-
neuronális folyamatok;
-
sejtszintű stresszválasz.
A SIRT2 különböző fehérjéket, köztük a tubulint is dezacetilálhatja.
A tubulin a mikrotubulusok fontos alkotóeleme.
A mikrotubulusok többek között a következőket támogatják:
-
sejtszerkezet;
-
sejten belüli szállítás;
-
a kromoszómák szétoszlása a sejtosztódás során.
A SIRT2 pontos biológiai jelentősége szövetenként és kutatási modellenként eltérő.
A SIRT4 és a metabolikus szabályozás
A SIRT4 a mitokondriumokban található.
Az enzimet a következőkkel kapcsolatban vizsgálják:
-
aminosav-anyagcsere;
-
zsírsav-anyagcsere;
-
inzulinjelátvitel;
-
mitokondriális szabályozás.
A SIRT4 enzimatikus tulajdonságai eltérnek a SIRT1 és a SIRT3 tulajdonságaitól.
Nem minden sirtuin működik kizárólag klasszikus dezacetilázként.
Egyesek más fehérjemódosításokat is befolyásolhatnak.
Ez azt mutatja, hogy a sirtuincsalád biológiailag sokoldalú.
A SIRT5 és a mitokondriális fehérjeszabályozás
A SIRT5 főként a mitokondriumokban található.
Az enzim különböző kémiai csoportokat távolíthat el a fehérjékről.
A vizsgált folyamatok:
-
ureaciklus;
-
aminosav-anyagcsere;
-
zsírsav-oxidáció;
-
oxidatív stressz;
-
mitokondriális energiatermelés.
A SIRT5-öt többek között a dezszukcinilezés miatt vizsgálják.
Ennek során a fehérjékből szukcinilcsoportokat távolítanak el.
Ezek a módosítások befolyásolhatják a metabolikus enzimek aktivitását.
A SIRT6 és a DNS-stabilitás
A SIRT6 főként a sejtmagban található.
Az enzimet a következőkkel való lehetséges kapcsolat miatt vizsgálják:
-
DNS-javítás;
-
kromatinszabályozás;
-
telomerstabilitás;
-
glükózanyagcsere;
-
gyulladásos jelátvitel.
A SIRT6 hatással lehet a hisztonokra.
A hisztonok olyan fehérjék, amelyek köré a DNS szerveződik.
A hisztonok kémiai változásai befolyásolhatják a genetikai információ hozzáférhetőségét.
Ezért a SIRT6 részt vehet a génaktivitás szabályozásában.
A SIRT6-ról szóló ismeretek nagy része kísérleti modellekből származik.
A SIRT7 és a nukleolusz
A SIRT7 főként a nukleoluszban található.
A nukleolusz a sejtmagban található struktúra, amely részt vesz a riboszomális komponensek termelésében.
A SIRT7-et a következőkkel kapcsolatban vizsgálják:
-
riboszóma-biogenezis;
-
fehérjeszintézis;
-
sejtszintű stressz;
-
DNS-javítás;
-
a génexpresszió szabályozása.
A SIRT7-tel kapcsolatos kutatási terület kevésbé kiterjedt, mint a SIRT1-é és a SIRT3-é.
NAD⁺, sirtuinok és mitokondriális biogenezis
A mitokondriumok dinamikus sejtszervecskék.
A sejtek az energiaigény változásaihoz igazíthatják a mitokondriális kapacitást.
A fizikai megterhelés jól ismert példa.
Az állóképességi edzés során nő az izomsejtek energiaigénye.
Ennek hatására különböző jelátviteli útvonalak aktiválódnak.
A vizsgált tényezők:
-
AMPK;
-
PGC-1α;
-
kalciumfüggő jelátvitel;
-
NAD⁺-anyagcsere;
-
SIRT1.
Ezek az útvonalak hozzájárulhatnak a mitokondriális kapacitás változásaihoz.
Fontos hangsúlyozni, hogy a sirtuinok ennek a kiterjedt szabályozóhálózatnak csupán egy részét alkotják.
NAD⁺, sirtuinok és oxidatív stressz
Oxidatív stressz akkor alakul ki, amikor a reaktív molekulák termelődése meghaladja a sejtes védőrendszerek kapacitását.
A sirtuinok hatással lehetnek bizonyos, az alábbiakban részt vevő fehérjékre:
-
antioxidáns enzimaktivitás;
-
mitokondriális hatékonyság;
-
stresszválasz;
-
helyreállítási mechanizmusok.
A SIRT3-at például a mitokondriális antioxidáns enzimekkel való lehetséges kölcsönhatásai miatt vizsgálják.
A SIRT1 hatással lehet a sejtes stresszválaszokban részt vevő transzkripciós faktorokra.
Ezek a folyamatok összetettek.
A fokozottabb sirtuinaktivitás nem jelenti automatikusan azt, hogy minden oxidatív károsodás megelőzhető.
NAD⁺, sirtuinok és DNS-javítás
Különböző sirtuinokat vizsgálnak a DNS-javítással összefüggésben.
A SIRT1, a SIRT6 és a SIRT7 hatással lehetnek az alábbiakban részt vevő fehérjékre:
-
a DNS-károsodás érzékelése;
-
a kromatin szerveződése;
-
a DNS-törések javítása;
-
a genetikai anyag stabilitása.
Emellett a PARP-enzimek is NAD⁺-t használnak.
Ezáltal lehetséges kapcsolat áll fenn a következők között:
-
NAD⁺-elérhetőség;
-
PARP-aktivitás;
-
sirtuinaktivitás;
-
DNS-javítás.
Ezek az enzimcsaládok nem függetlenül működnek.
Kiterjedt sejtes hálózatok részét képezik.
Sirtuinok és gyulladásos jelátvitel
A krónikus, alacsony fokú gyulladásos aktivitást a biológiai öregedés egyik jellemzőjeként vizsgálják.
A SIRT1 befolyásolhat bizonyos gyulladással kapcsolatos jelátviteli útvonalakat.
Az egyik sokat vizsgált útvonal az NF-κB.
Az NF-κB olyan transzkripciós faktor, amely különböző gyulladásos gének szabályozásában vesz részt.
Kísérleti modellekben a SIRT1 befolyásolhatja az NF-κB bizonyos elemeit.
Ennek jelentősége az emberekben a következőktől függ:
-
szövettípus;
-
immunállapot;
-
anyagcsere-egészség;
-
életkor;
-
betegség jelenléte.
Ezért a sirtuinokat nem szabad egyszerű gyulladáscsökkentőkként értelmezni.
Sirtuinok és anyagcsere-rugalmasság
Az anyagcsere-rugalmasság a szervezet azon képessége, hogy alkalmazkodjon az energiaforrások felhasználásához.
A körülményektől függően a sejtek nagyobb mértékben használhatják fel a következőket:
-
glükóz;
-
zsírsavak;
-
aminosavak;
-
elraktározott energiatartalékok.
A SIRT1-et és a SIRT3-at az anyagcsere-alkalmazkodással összefüggésben vizsgálják.
A lehetséges érintett folyamatok:
-
zsírsav-oxidáció;
-
mitokondriális aktivitás;
-
glükóztermelés;
-
energiatakarékos reakciók.
A teljes anyagcsere-rugalmasságot azonban számos tényező befolyásolja.
Példák:
-
fizikai aktivitás;
-
izomtömeg;
-
táplálkozás;
-
inzulinérzékenység;
-
alvás;
-
életkor.
Szirtuinok és biológiai öregedés
A szirtuinok iránti érdeklődés részben az egyszerű élőlények élettartamával kapcsolatos kutatások nyomán alakult ki.
Élesztőgombákon, férgeken és más modelleken végzett vizsgálatok azt kutatták, hogy a szirtuinaktivitás változásai hatással lehetnek-e az élettartamra és a stressztűrő képességre.
Az eredmények a következőktől függtek:
-
az élőlény faja;
-
genetikai háttér;
-
kísérleti körülmények;
-
tápláltsági állapot.
Az egyszerű élőlényekből származó eredmények nem ültethetők át közvetlenül az emberi élettartamra.
Emberekben főként azt vizsgálják, hogyan függnek össze a szirtuinok a következőkkel:
-
anyagcsere-egészség;
-
mitokondriális működés;
-
DNS-stabilitás;
-
sejtszintű stressz;
-
életkorral összefüggő változások.
Nincs bizonyíték arra, hogy egyetlen szirtuin aktiválása megállíthatná az emberi öregedést.
Kalóriamegszorítás és szirtuinok
A kalóriamegszorítás a táplálkozási hiányállapot kialakulása nélküli, tartós energiabevitel-csökkentést jelenti.
Különböző kutatási modellekben a kalóriamegszorítás befolyásolhatja az anyagcsere-jelátviteli útvonalakat.
A vizsgált útvonalak a következők:
-
AMPK;
-
mTOR;
-
inzulinjelátvitel;
-
NAD⁺-anyagcsere;
-
szirtuinok.
Egyes tanulmányok szerint a NAD⁺-elérhetőség változásai hozzájárulhatnak bizonyos sejtszintű reakciókhoz.
Az emberi szervezetre gyakorolt hatások összetettek.
A tartós energiamegszorításnak hátrányai is lehetnek, többek között izomtömeg-vesztés vagy hiányállapotok kialakulása, ha nem végzik körültekintően.
Fizikai aktivitás és szirtuinkutatás
A fizikai aktivitás több anyagcsere-rendszerre is hat.
Az edzés hozzájárulhat a következőkhöz:
-
nagyobb mitokondriális kapacitás;
-
jobb inzulinérzékenység;
-
a zsírsav-oxidáció változásai;
-
az izomszövet alkalmazkodása;
-
kardiovaszkuláris fittség.
A kutatók azt vizsgálják, hogy a NAD⁺-anyagcsere és a szirtuinaktivitás változásai részei-e ezeknek az edzéshez való alkalmazkodási folyamatoknak.
A testmozgás hatásait a jelek kiterjedt hálózata váltja ki.
Ezek nem tulajdoníthatók egyetlen enzimnek.
Mit mutatnak a humán kutatások?
A NAD⁺-ral és szirtuinokkal kapcsolatos humán kutatások még fejlődési szakaszban vannak.
A vizsgálatok többek között olyan NAD⁺-prekurzorokat tanulmányoznak, mint:
-
nikotinamid-ribozid;
-
nikotinamid-mononukleotid;
-
nikotinamid.
Egyes vizsgálatok a NAD-dal kapcsolatos metabolitok változásait mutatják.
A specifikus emberi szervekben a szirtuinaktivitásra gyakorolt hatásokat nehéz közvetlenül mérni.
A klinikai eredmények nem következetesek.
A vizsgált területek a következők:
-
izomfunkció;
-
inzulinérzékenység;
-
energia-anyagcsere;
-
kardiovaszkuláris markerek;
-
fizikai teljesítmény.
További hosszú távú és nagyszabású vizsgálatokra van szükség.
A jelenlegi kutatások korlátai
A sirtuinokról szóló ismeretek nagy része a következőkből származik:
-
sejttenyészetek;
-
élesztőgombákkal végzett kutatások;
-
állatmodellek;
-
genetikailag módosított szervezetek.
Ezek a modellek fontosak a mechanizmusok megértéséhez.
Ezek azonban nem jelzik előre automatikusan az emberekben jelentkező hatásokat.
Emellett a sirtuinok funkciói attól függően is eltérhetnek, hogy:
-
sejttípus;
-
szövet;
-
életkor;
-
anyagcsere-állapot;
-
biológiai környezet.
Egy hatás, amely egy kutatási modellben kedvezőnek tűnik, egy másik helyzetben eltérő lehet.
Biztonságosság és a kutatás állása
A NAD⁺-hoz kapcsolódó vegyületeket és a sirtuinokat a biokémia és a molekuláris medicina területén vizsgálják.
A hatások a következőktől függhetnek:
-
az alkalmazott vegyület;
-
koncentráció;
-
a kutatás időtartama;
-
alkalmazási mód;
-
egyéni egészségi állapot;
-
egyidejű gyógyszerhasználat.
A kutatási célú termékek nem helyettesítik az orvosi kezelést.
Az egészségügyi problémákkal küzdő vagy gyógyszert szedő embereknek az orvosi döntéseket engedéllyel rendelkező orvossal kell megbeszélniük.
Következtetés
A sirtuinok NAD⁺-függő enzimek, amelyek különböző sejtszintű folyamatokban vesznek részt.
A hét emberi sirtuinnak eltérő a sejten belüli elhelyezkedése és funkciója.
A vizsgált folyamatok többek között a következők:
-
mitokondriális energiatermelés;
-
anyagcsere-alkalmazkodás;
-
DNS-javítás;
-
génszabályozás;
-
oxidatív stresszre adott válasz;
-
sejtszintű öregedés.
A NAD⁺ biológiai kapcsolatot teremt a sejt energiaállapota és bizonyos szabályozó enzimreakciók között.
A NAD⁺ és a sirtuinok kapcsolata azonban összetett.
A NAD⁺ szintjének változása nem jelenti automatikusan azt, hogy minden sirtuin aktiválódik, vagy hogy az öregedési folyamatok visszafordulnak.
Bár a preklinikai kutatások számos érdekes mechanizmust azonosítottak, további humán vizsgálatokra van szükség.
A NAD⁺ és a sirtuinok ezért a sejtbiógia fontos kutatási területét alkotják, de nem bizonyított módszerek az emberi öregedés megállítására.
Összefoglalás
Sirtuinok:
-
NAD⁺-függő enzimek;
-
az emberben a SIRT1-től a SIRT7-ig terjednek;
-
a sejt különböző részeiben találhatók;
-
deacetilezés és más reakciók révén befolyásolják a fehérjéket;
-
a mitokondriumokkal kapcsolatban vizsgálják őket;
-
részt vehetnek az anyagcsere alkalmazkodásában;
-
lehetséges szerepet játszhatnak a DNS-javításban;
-
a biológiai öregedés tudományán belül vizsgálják őket;
-
további klinikai vizsgálatot igényelnek.