Mitochondriale stressrespons (UPRmt): het kwaliteitscontrolesysteem van de cel | Peptidera

Mitohondriālais stresa atbildes mehānisms (UPRmt): šūnas kvalitātes kontroles sistēma | Peptidera

Ievads

Mitohondrijus bieži dēvē par šūnas spēkstacijām, taču to funkcija sniedzas daudz tālāk par tikai ATP ražošanu. Tie regulē kalcija homeostāzi, redoksbalansu, apoptozi, imūno signalizāciju un svarīgu metabolītu sintēzi. Tā kā mitohondriji pastāvīgi tiek pakļauti oksidatīvai slodzei un augstai vielmaiņas aktivitātei, mitohondriālās olbaltumvielas bieži tiek bojātas.

Lai ierobežotu šos bojājumus, ikvienas veselas šūnas rīcībā ir specializēta kvalitātes kontroles sistēma: mitohondriālā nesalocīto olbaltumvielu atbildes reakcija (UPRmt). Šis aizsargmehānisms atklāj nepareizi salocītas vai bojātas mitohondriālās olbaltumvielas un aktivizē plašu atjaunošanas programmu, kas cenšas saglabāt organoīda funkciju.

Pēdējos gados interese par UPRmt ir ievērojami pieaugusi. Pētnieki arvien vairāk saskata saistību starp labi funkcionējošu mitohondriālo stresa atbildes reakciju un veselīgu novecošanu, vielmaiņas elastību, sirds un asinsvadu veselību un neiroloģisko funkciju.

Kas ir UPRmt?

Mitohondriālā nesalocīto olbaltumvielu atbildes reakcija ir intracelulāra stresa reakcija, kas aktivizējas, kad mitohondrijos uzkrājas bojātas vai nepareizi salocītas olbaltumvielas.

Normālos apstākļos specializētas šaperona olbaltumvielas nodrošina, ka jaunās mitohondriālās olbaltumvielas tiek pareizi salocītas. Kad šī kapacitāte tiek pārsniegta, rodas proteotoksisks stress.

Šūna pēc tam reaģē šādi:

  • papildu šaperona olbaltumvielu veidošana

  • mitohondriālo proteāžu aktivizēšana

  • bojāto olbaltumvielu atjaunošana

  • smagi bojātu mitohondriju izvadīšana

  • mitohondriju bioģenēzes stimulēšana

  • īslaicīga enerģijas vielmaiņas pielāgošanās

Galīgais mērķis ir atjaunot mitohondriju homeostāzi.

Mitohondriālā stresa cēloņi

UPRmt var aktivizēt dažādi šūnu slodzes veidi.

Svarīgākie cēloņi ir:

  • novecošana

  • oksidatīvais stress

  • DNS bojājumi

  • išēmija-reperfūzija

  • iekaisumi

  • vielmaiņas slimības

  • aptaukošanās

  • diabēts

  • neirodeģeneratīvas slimības

  • toksiskas vielas

  • noteikti medikamenti

  • ilgstoša hiperglikēmija

  • hronisks iekaisums

Arī intensīva fiziskā slodze īslaicīgi izraisa mitohondriālo stresu. To uzskata par fizioloģisku stimulu, kas galu galā veicina adaptāciju un mitohondriju funkcijas uzlabošanos.

Svarīgākie molekulārie dalībnieki

Vairāki proteīni UPRmt tīklā darbojas kopā.

HSP60

Heat Shock Protein 60 ir viens no svarīgākajiem mitohondriju šaperoniem.

Tas palīdz nepareizi salocītām olbaltumvielām no jauna pareizi salocīties un novērš olbaltumvielu neatgriezenisku salipšanu.

HSP10

HSP10 darbojas ciešā mijiedarbībā ar HSP60.

Kopā tie veido olbaltumvielu kompleksu, kurā bojātās olbaltumvielas var no jauna iegūt pareizu trīsdimensiju struktūru.

ClpP

ClpP ir mitohondriju proteāze.

Kad olbaltumvielas vairs nav iespējams salabot, tās tiek sadalītas mazākos fragmentos, kurus pēc tam var pārstrādāt.

LONP1

LONP1 noņem oksidētus un bojātus mitohondriju proteīnus.

Turklāt šim enzīmam ir svarīga loma mitohondriju DNS saglabāšanā.

ATF5

Zīdītājiem ATF5 tiek uzskatīts par centrālo transkripcijas faktoru UPRmt sistēmā. Kad rodas mitohondriju stress, ATF5 stimulē to gēnu ekspresiju, kuri kodē šaperonus, proteāzes un citus aizsargājošus proteīnus, tādējādi iedarbinot atjaunošanas programmu.

Saziņa starp mitohondrijiem un šūnas kodolu

UPRmt parāda, ka mitohondriji nedarbojas izolēti.

Kad rodas stress, mitohondriji nosūta signālus šūnas kodolam.

Kodols pēc tam reaģē, aktivizējot simtiem aizsargājošu gēnu.

Tādējādi palielinās:

  • HSP60

  • HSP10

  • ClpP

  • LONP1

  • antioksidatīvie enzīmi

  • DNS labošanas mehānismi

  • mitohondriju kvalitātes kontroles olbaltumvielas

Šī nepārtrauktā saziņa tiek dēvēta par mitohondriju un kodola signalizāciju, un tā ir būtiska veselas šūnas uzturēšanai.

Saistība ar novecošanu

Viens no visvairāk pētītajiem UPRmt aspektiem ir tā saistība ar veselīgu novecošanu.

Novecojot rodas:

  • vairāk mitohondriju DNS mutāciju

  • palielināta ROS ražošana

  • samazināta ATP ražošana

  • samazināta mitofāgija

  • lēnāka olbaltumvielu kvalitātes kontrole

Ja UPRmt reaģē nepietiekami, bojātie mitohondriji uzkrājas. Tas var veicināt šūnu funkciju zudumu un ar vecumu saistītas slimības.

Eksperimentāli pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka labi regulēts UPRmt ir saistīts ar labāku mitohondriju kvalitāti un ilgāku veselīgu mūžu. Tomēr šo atklājumu attiecināšana uz cilvēkiem joprojām ir notiekošu pētījumu jautājums.

UPRmt un metabolisma veselība

Labi funkcionējoša UPRmt palīdz saglabāt metabolo elastību. Kad mitohondriji tiek bojāti, ATP ražošanas efektivitāte samazinās un bieži palielinās reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanās. Ja šī situācija turpinās ilgstoši, tā var izraisīt insulīna rezistenci, samazinātu taukskābju oksidāciju un traucētu glikozes vielmaiņu.

Eksperimentāli pētījumi liecina, ka atbilstoši aktivizēta UPRmt palīdz atjaunot vai aizstāt bojātus mitohondrijus, tādējādi ļaujot šūnām labāk uzturēt enerģijas vielmaiņu. Tāpēc UPRmt ir svarīga pētniecības joma aptaukošanās, 2. tipa diabēta un metaboliskā sindroma kontekstā.

Saistība ar mitofāgiju

UPRmt cieši sadarbojas ar mitofāgiju - procesu, kurā smagi bojāti mitohondriji tiek selektīvi izvadīti. Kad atjaunošana vairs nav iespējama, šie mitohondriji tiek noārdīti un aizstāti ar no jauna izveidotiem mitohondrijiem.

Šī sadarbība novērš disfunkcionālu mitohondriju uzkrāšanos un palīdz uzturēt veselīgu mitohondriju populāciju. Šī līdzsvara traucējumi ir saistīti ar dažādām ar vecumu saistītām slimībām.

Saistība ar NAD+, AMPK un SIRT1

Vairāki šūnu signālceļi ietekmē mitohondriju stresa reakciju.

NAD+

NAD+ ir centrāla loma enerģijas vielmaiņā un tas atbalsta enzīmus, kas iesaistīti DNS labošanā un mitohondriju funkcijā. NAD+ līmeņa pazemināšanās ir saistīta ar novecošanu un samazinātu mitohondriju kapacitāti.

AMPK

AMPK darbojas kā šūnas enerģijas sensors. Zema enerģijas līmeņa apstākļos AMPK stimulē procesus, kas ražo ATP, kā arī veicina mitohondriju bioģenēzi un kvalitātes kontroli.

SIRT1

SIRT1 ir no NAD+ atkarīgs enzīms, kas cita starpā piedalās PGC-1α regulēšanā; PGC-1α ir svarīgs mitohondriju bioģenēzes regulators. SIRT1, AMPK un UPRmt mijiedarbība ir nozīmīga pētniecības joma veselīgas novecošanas un metabolisma veselības jomā.

UPRmt un sirds un asinsvadu veselība

Sirds muskuļa šūnas satur ārkārtīgi daudz mitohondriju, jo tām ir augsta enerģijas nepieciešamība. Šo mitohondriju bojājumi var veicināt samazinātu kontrakcijas spēku un paaugstinātu jutību pret išēmiskiem bojājumiem.

Pētījumi liecina, ka UPRmt išēmijas-reperfūzijas laikā un pēc tās varētu būt aizsargājoša nozīme. Ātrāk atjaunojot vai likvidējot bojātos olbaltumvielu, mitohondriju funkciju var labāk saglabāt. Lai gan šie rezultāti ir daudzsološi, pirms secinājumu izdarīšanas par ikdienas medicīnisko praksi ir nepieciešami papildu klīniskie pētījumi.

UPRmt un neirodeģeneratīvās slimības

Neironi ir ļoti atkarīgi no veseliem mitohondrijiem enerģijas nodrošināšanai. Mitohondriju kvalitātes kontroles traucējumi tiek pētīti tādu slimību gadījumā kā:

  • Alcheimera slimība

  • Parkinsona slimība

  • amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS)

  • Hantingtona slimība

Eksperimentālajos modeļos ir konstatēts, ka labi regulēta mitohondriju stresa reakcija var ierobežot bojātu olbaltumvielu uzkrāšanos. Vai mērķtiecīga UPRmt ietekmēšana cilvēkiem sniedz terapeitisku ieguvumu, pašlaik vēl nav noskaidrots.

Fizisko aktivitāšu ietekme

Regulāras fiziskās aktivitātes izraisa īslaicīgu mitohondriju noslodzi. Šis kontrolētais stress aktivizē vairākus adaptācijas mehānismus, tostarp UPRmt.

Pēc atjaunošanās bieži palielinās:

  • mitohondriju bioģenēze

  • oksidatīvā kapacitāte

  • tauku dedzināšana

  • ATP veidošanās

  • izturība pret oksidatīvo stresu

Tas ir hormēzes piemērs: ierobežots stresa daudzums galu galā izraisa labvēlīgu bioloģisku adaptāciju.

Pašreizējo pētījumu drošība un ierobežojumi

Lai gan UPRmt mitohondriju pētījumos saņem lielu uzmanību, daudzi atklājumi joprojām atrodas preklīniskā stadijā. Ievērojama daļa zināšanu iegūta pētījumos ar šūnu kultūrām vai laboratorijas dzīvniekiem.

Turklāt UPRmt nav process, kas būtu jāaktivizē neierobežoti. Gan nepietiekama, gan pārmērīga aktivizēšana var negatīvi ietekmēt šūnu līdzsvaru. Mērķis ir labi regulēta homeostāze, nevis pastāvīga stresa reakcija.

Tāpēc pašlaik nav medicīnisku vadlīniju, kas ārpus zinātnisko pētījumu konteksta ieteiktu konkrētas intervences UPRmt mērķtiecīgai aktivizēšanai.

Secinājums

UPRmt ir saistīts ar citiem svarīgiem procesiem, piemēram, mitofāgiju, mitohondriju bioģenēzi, no NAD+ atkarīgu signalizāciju, AMPK un SIRT1. Tādējādi tas ir nozīmīgs pētniecības virziens novecošanas, vielmaiņas veselības, sirds un asinsvadu slimību un neirodeģeneratīvo slimību jomā.

Lai gan zinātniskās atziņas strauji pieaug, ir nepieciešami plašāki klīniskie pētījumi ar cilvēkiem, lai noteiktu, kā šīs zināšanas nākotnē varētu izmantot terapeitiskos nolūkos.

Sekundārie atslēgvārdi

  • UPRmt

  • mitohondriju nesalocīto olbaltumvielu atbildes reakcija

  • mitohondriju kvalitātes kontrole

  • mitohondriju homeostāze

  • mitofāgija

  • mitohondriju bioģenēze

  • NAD+

  • AMPK

  • SIRT1

  • ATP veidošanās

  • oksidatīvais stress

  • mitohondriji

Kategorija

Mitohondriju veselība

Saistītie Peptidera produkti

  • SS-31

  • NAD+

  • MOTS-c

  • GHK-Cu

  • Glutations

Saistītie emuāra ieraksti

  • PB-0244 – Mitohondriju metabolīti kā signālmolekulas

  • Mitohondriju bioģenēze

  • Mitofāgija

  • NAD+ un šūnu enerģija

  • Oksidatīvā fosforilēšana

  • Mitohondriju dinamika

Iekšējo saišu ieteikumi

  • Mitohondriju bioģenēze

  • Mitofāgija

  • NAD+ pētījumi

  • Oksidatīvais stress

  • ATP veidošanās

  • Mitohondriju dinamika

Attēla faila nosaukums

PB-0245-mitochondriale-stressrespons-uprmt-peptidera.jpg

Alternatīvais teksts

Mitohondriju stresa atbildes (UPRmt) ilustrācija ar mitohondrijiem, olbaltumvielu kvalitātes kontroli, šaperoniem un šūnu signālpārneses ceļiem.

Zinātniskās atsauces

  1. Shpilka T, Haynes CM. Mitohondriju UPR: mehānismi, fizioloģiskās funkcijas un nozīme novecošanā. Nat Rev Mol Cell Biol.

  2. Fiorese CJ, Haynes CM. UPRmt integrēšana mitohondriju uzturēšanā. Nat Rev Mol Cell Biol.

  3. Andreux PA, et al. Mitohondriju funkcija un novecošana. Cell Metabolism.

  4. Pickles S, Vigié P, Youle RJ. Mitofāgija un kvalitātes kontroles mehānismi. Neuron.

  5. Spinelli JB, Haigis MC. Mitohondriju daudzveidīgais ieguldījums šūnu metabolismā. Nat Cell Biol.

  6. López-Otín C, et al. Novecošanas raksturiezīmes. Cell.

  7. Sun N, Youle RJ, Finkel T. Novecošanas mitohondriālā bāze. Molecular Cell.

  8. Quirós PM, et al. Mitohondriju un kodola komunikācija homeostāzē un stresa apstākļos. Nature Reviews.

  9. Chandel NS. Mitohondriji un šūnu signālpārnese. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.

  10. Nunnari J, Suomalainen A. Mitohondriji: slimībā un veselībā. Cell.

Saistītie pētniecības produkti

Skatiet produkta specifikācijas un pieejamo partiju dokumentāciju. Minētie pētījumi nav veikti ar Peptidera produktiem un nepierāda mūsu produktu efektivitāti. Tikai laboratorijas pētījumiem; nav paredzēts lietošanai cilvēkiem vai dzīvniekiem.

Atpakaļ uz blogu

Pievienot komentāru

Piezīme: komentāriem jābūt apstiprinātiem pirms to publicēšanas.