NAD⁺ un sirtuīni: enerģija un šūnu novecošanās

Ievads

Šūnām nepārtraukti jāreaģē uz pārmaiņām. Uzturvielu pieejamība, fiziskā aktivitāte, oksidatīvā slodze, DNS bojājumi un enerģijas vajadzību izmaiņas — tas viss var ietekmēt šūnu vielmaiņu.

Svarīgu saikni starp šūnas enerģētisko stāvokli un šūnu procesu regulāciju veido sirtuīni.

Sirtuīni ir enzīmu grupa, kuru aktivitāte ir atkarīga no nikotīnamīda adenīna dinukleotīda, kas labāk pazīstams kā NAD⁺.

Tā kā NAD⁺ ir cieši saistīts ar šūnu enerģijas vielmaiņu, sirtuīni var sasaistīt informāciju par šūnas metabolo stāvokli ar tādiem procesiem kā:

• gēnu regulācija;

• mitohondriju funkcija;

• DNS labošana;

• oksidatīvā stresa reakcija;

• tauku un glikozes vielmaiņa;

• šūnu pielāgošanās.

Saistība starp NAD⁺ un sirtuīniem tiek plaši pētīta molekulārajā bioloģijā, mitohondriju zinātnē un bioloģiskās novecošanas pētījumos.

Šajā rakstā aplūkots, kas ir sirtuīni, kā tie izmanto NAD⁺ un ko pašreizējie zinātniskie pētījumi liecina par to iespējamo lomu šūnu veselībā.

---

Kas ir sirtuīni?

Sirtuīni ir enzīmi, kas var noņemt noteiktas ķīmiskās grupas no olbaltumvielām.

Viena no svarīgām aktivitātēm ir acetilgrupu noņemšana. Šo procesu sauc par deacetilēšanu.

Acetilēšana un deacetilēšana var ietekmēt:

• olbaltumvielu aktivitāte;

• olbaltumvielu atrašanās vieta;

• olbaltumvielu stabilitāte;

• gēnu ekspresija;

• metaboliskā signalizācija.

Cilvēkiem ir identificēti septiņi sirtuīni:

• SIRT1;

• SIRT2;

• SIRT3;

• SIRT4;

• SIRT5;

• SIRT6;

• SIRT7.

Katram sirtuīnam ir sava šūnu atrašanās vieta un bioloģiskā funkcija.

Daži galvenokārt atrodas šūnas kodolā, citi — citoplazmā vai mitohondrijos.

---

Kāpēc sirtuīniem ir nepieciešams NAD⁺?

Sirtuīni pieder pie NAD⁺ atkarīgajiem enzīmiem.

To enzīmu aktivitātes laikā tie izmanto NAD⁺ kā substrātu.

Tas atšķir sirtuīnus no daudziem citiem deacetilāzes enzīmiem.

Vienkāršoti reakcija norit šādi:

1. olbaltumviela satur acetilgrupu;

2. sirtuīns piesaistās olbaltumvielai;

3. tiek izmantots NAD⁺;

4. acetilgrupa tiek noņemta;

5. rodas nikotīnamīds un citi reakcijas produkti;

6. olbaltumvielas funkcija vai aktivitāte var mainīties.

Tā kā NAD⁺ ir nepieciešams šai reakcijai, NAD⁺ pieejamība var ietekmēt noteiktu sirtuīnu aktivitāti.

Tomēr šī saistība nav pilnībā lineāra. Nozīme ir arī gēnu ekspresijai, enzīmu daudzumam, šūnu tipam un metaboliskiem apstākļiem.

---

NAD⁺ kā metabolisks sensors

NAD⁺ ir cieši saistīts ar uzturvielu pārvēršanu enerģijā.

Metabolo reakciju laikā NAD⁺ var pievienot elektronus un pārvērsties par NADH.

NAD⁺ un NADH attiecību ietekmē:

• glikozes vielmaiņa;

• taukskābju oksidēšana;

• skābekļa pieejamība;

• mitohondriju aktivitāte;

• fiziskā slodze;

• enerģijas pieejamība.

Tā kā sirtuīni izmanto NAD⁺, tos dažkārt dēvē par metabolisma sensoriem.

Šis termins nozīmē, ka sirtuīni var sasaistīt metabolo informāciju ar izmaiņām proteīnu aktivitātē un gēnu regulācijā.

Sirtuīni nemēra enerģētisko stāvokli tā, kā to dara elektronisks mērinstruments. To aktivitāti ietekmē šūnas bioķīmiskie apstākļi.

---

SIRT1: visvairāk pētītā sirtuīna

SIRT1 ir viena no visplašāk pētītajām cilvēka sirtuīnām.

Enzīms galvenokārt atrodas šūnas kodolā, taču var būt sastopams arī citās šūnas daļās.

SIRT1 tiek pētīts saistībā ar iespējamu iesaisti:

• metabolisma regulācija;

• mitohondriju bioģenēze;

• glikozes vielmaiņa;

• taukskābju metabolisms;

• iekaisuma signālu pārraide;

• DNS labošana;

• šūnu stresa reakcija.

SIRT1 var ietekmēt dažādus transkripcijas faktorus un regulējošos proteīnus.

Labi pazīstama pētniecības joma ir SIRT1 un PGC-1α mijiedarbība.

---

SIRT1 un PGC-1α

PGC-1α apzīmē peroksisomu proliferatoru aktivētā receptora gamma koaktivatoru 1-alfa.

Tas ir svarīgs metabolisma pielāgošanās un mitohondriju bioģenēzes regulators.

PGC-1α var ietekmēt gēnus, kas iesaistīti:

• mitohondriālā enerģijas ražošana;

• taukskābju oksidēšana;

• oksidatīvais metabolisms;

• pielāgošanās izturības treniņiem;

• siltuma ražošana.

SIRT1 noteiktos apstākļos var deacetilēt PGC-1α.

Šīs izmaiņas var ietekmēt PGC-1α aktivitāti.

Tāpēc bieži tiek aprakstīts šāds pētniecības ceļš:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitohondriju pielāgošanās

Šis ceļš ir bioloģiski interesants, taču tas nav vienkāršs ieslēgšanas un izslēgšanas slēdzis.

Mitohondriju bioģenēzi regulē plašs enzīmu, transkripcijas faktoru un metabolo signālu tīkls.

---

SIRT3 un mitohondriju funkcija

SIRT3 galvenokārt atrodas mitohondrijos.

Enzīms var ietekmēt dažādus mitohondriju proteīnus.

Pētītās funkcijas ir:

• taukskābju oksidēšana;

• citronskābes cikls;

• elektronu transporta ķēde;

• antioksidatīvās reakcijas;

• metaboliska pielāgošanās.

SIRT3 var deacetilēt noteiktus mitohondriju enzīmus.

Tādējādi to aktivitāte var mainīties.

Plaši pētīts proteīns ir mangāna superoksīda dismutāze jeb MnSOD.

MnSOD palīdz noteiktu reaktīvo skābekļa savienojumu pārveidē.

Izmantojot šo ceļu, tiek pētīts, vai SIRT3 ir iesaistīts mitohondriju reakcijā uz oksidatīvo slodzi.

Faktiskā ietekme, visticamāk, atšķiras atkarībā no šūnu tipiem un bioloģiskajiem apstākļiem.

---

SIRT2: citoplazma un šūnu dalīšanās

SIRT2 galvenokārt atrodas citoplazmā, bet noteiktās šūnas cikla fāzēs tas var atrasties arī šūnas kodolā.

Pētītās funkcijas ir:

• citoskeleta regulācija;

• šūnu dalīšanās;

• glikozes vielmaiņa;

• neironu procesi;

• šūnu stresa reakcija.

SIRT2 var deacetilēt dažādas olbaltumvielas, tostarp tubulīnu.

Tubulīns ir svarīga mikrocaurulīšu sastāvdaļa.

Mikrocaurulītes cita starpā nodrošina:

• šūnas struktūra;

• transportēšana šūnā;

• hromosomu sadalīšana šūnu dalīšanās laikā.

SIRT2 precīzā bioloģiskā nozīme atšķiras atkarībā no audiem un pētījuma modeļa.

---

SIRT4 un vielmaiņas regulācija

SIRT4 atrodas mitohondrijos.

Šis enzīms tiek pētīts saistībā ar:

• aminoskābju vielmaiņa;

• taukskābju vielmaiņa;

• insulīna signalizācija;

• mitohondriju regulācija.

SIRT4 piemīt citas enzīmatiskās īpašības nekā SIRT1 un SIRT3.

Ne visi sirtuīni darbojas tikai kā klasiskie deacetilāzes enzīmi.

Daži no tiem var ietekmēt arī citas olbaltumvielu ķīmiskās modifikācijas.

Tas parāda, ka sirtuīnu saime ir bioloģiski daudzveidīga.

---

SIRT5 un mitohondriju olbaltumvielu regulācija

SIRT5 galvenokārt atrodas mitohondrijos.

Enzīms var noņemt no olbaltumvielām dažādas ķīmiskās grupas.

Pētītie procesi ir:

• urīnvielas cikls;

• aminoskābju vielmaiņa;

• taukskābju oksidēšana;

• oksidatīvais stress;

• mitohondriju enerģijas ražošana.

SIRT5 cita starpā tiek pētīts desukcinilēšanas dēļ.

Šajā procesā no olbaltumvielām tiek noņemtas sukcinilgrupas.

Šīs modifikācijas var ietekmēt vielmaiņas enzīmu aktivitāti.

---

SIRT6 un DNS stabilitāte

SIRT6 galvenokārt atrodas šūnas kodolā.

Šis enzīms tiek pētīts saistībā ar iespējamu iesaisti:

• DNS labošana;

• hromatīna regulācija;

• telomēru stabilitāte;

• glikozes vielmaiņa;

• iekaisuma signalizācija.

SIRT6 var ietekmēt histonus.

Histoni ir olbaltumvielas, ap kurām ir organizēta DNS.

Ķīmiskās izmaiņas histonos var ietekmēt ģenētiskās informācijas pieejamību.

Tādēļ SIRT6 var būt iesaistīts gēnu aktivitātes regulēšanā.

Liela daļa zināšanu par SIRT6 iegūta no eksperimentāliem modeļiem.

---

SIRT7 un kodoliņš

SIRT7 galvenokārt atrodas kodoliņā.

Kodoliņš ir šūnas kodola struktūra, kas iesaistīta ribosomu komponentu veidošanā.

SIRT7 tiek pētīts saistībā ar:

• ribosomu bioģenēze;

• olbaltumvielu sintēze;

• šūnu stress;

• DNS labošana;

• gēnu ekspresijas regulācija.

Pētījumu joma par SIRT7 ir mazāk plaša nekā par SIRT1 un SIRT3.

---

NAD⁺, sirtuīni un mitohondriju bioģenēze

Mitohondriji ir dinamiskas šūnu struktūras.

Šūnas var pielāgot mitohondriju kapacitāti enerģijas vajadzību izmaiņām.

Fiziska slodze ir labi zināms piemērs.

Izturības treniņa laikā palielinās muskuļu šūnu enerģijas vajadzība.

Tādējādi tiek aktivizēti dažādi signalizācijas ceļi.

Pētītie faktori ir:

• AMPK;

• PGC-1α;

• no kalcija atkarīga signalizācija;

• NAD⁺ metabolisms;

• SIRT1.

Šie ceļi var veicināt mitohondriju kapacitātes izmaiņas.

Ir svarīgi uzsvērt, ka sirtuīni veido tikai vienu daļu no šī plašā regulācijas tīkla.

---

NAD⁺, sirtuīni un oksidatīvais stress

Oksidatīvais stress rodas, kad reaktīvo molekulu veidošanās pārsniedz šūnu aizsardzības sistēmu spēju.

Sirtuīni var ietekmēt noteiktus proteīnus, kas iesaistīti:

• antioksidatīvā enzīmu aktivitāte;

• mitohondriju efektivitāte;

• stresa reakcija;

• labošanas mehānismi.

Piemēram, SIRT3 tiek pētīts saistībā ar iespējamu mijiedarbību ar mitohondriju antioksidatīvajiem enzīmiem.

SIRT1 var ietekmēt transkripcijas faktorus, kas iesaistīti šūnu stresa reakcijās.

Šie procesi ir sarežģīti.

Lielāka sirtuīnu aktivitāte automātiski nenozīmē, ka tiek novērsti visi oksidatīvie bojājumi.

---

NAD⁺, sirtuīni un DNS labošana

Dažādi sirtuīni tiek pētīti saistībā ar DNS labošanu.

SIRT1, SIRT6 un SIRT7 var ietekmēt proteīnus, kas iesaistīti:

• DNS bojājumu noteikšana;

• hromatīna organizācija;

• DNS pārrāvumu labošana;

• ģenētiskā materiāla stabilitāte.

Turklāt PARP enzīmi arī izmanto NAD⁺.

Tādējādi pastāv iespējama saikne starp:

• NAD⁺ pieejamība;

• PARP aktivitāte;

• sirtuīnu aktivitāte;

• DNS labošana.

Šīs enzīmu saimes nedarbojas neatkarīgi.

Tie ir daļa no plašiem šūnu tīkliem.

---

Sirtuīni un iekaisuma signalizācija

Hroniska zemas pakāpes iekaisuma aktivitāte tiek pētīta kā bioloģiskās novecošanas pazīme.

SIRT1 var ietekmēt noteiktus ar iekaisumu saistītus signalizācijas ceļus.

Viena no plaši pētītām signalizācijas ceļu sistēmām ir NF-κB.

NF-κB ir transkripcijas faktors, kas iesaistīts dažādu iekaisuma gēnu regulēšanā.

Eksperimentālos modeļos SIRT1 var ietekmēt noteiktus NF-κB komponentus.

Tā nozīme cilvēkiem ir atkarīga no:

• audu tips;

• imūnais statuss;

• vielmaiņas veselība;

• vecums;

• slimības klātbūtne.

Tāpēc sirtuīnus nevajadzētu uzskatīt par vienkāršiem pretiekaisuma līdzekļiem.

---

Sirtuīni un metabolā elastība

Metabolā elastība ir organisma spēja pielāgot enerģijas avotu izmantošanu.

Atkarībā no apstākļiem šūnas var vairāk izmantot:

• glikoze;

• taukskābes;

• aminoskābes;

• uzkrātās enerģijas rezerves.

SIRT1 un SIRT3 tiek pētīti saistībā ar metabolo adaptāciju.

Iespējamie iesaistītie procesi ir:

• taukskābju oksidēšana;

• mitohondriju aktivitāte;

• glikozes ražošana;

• enerģiju taupošas reakcijas.

Tomēr kopējo vielmaiņas elastību ietekmē daudzi faktori.

Piemēri:

• fiziskā aktivitāte;

• muskuļu masa;

• uzturs;

• jutība pret insulīnu;

• miegs;

• vecums.

---

Sirtuīni un bioloģiskā novecošana

Interese par sirtuīniem daļēji radās, pētot vienkāršu organismu dzīves ilgumu.

Rauga, tārpu un citu modeļu pētījumos tika analizēts, vai sirtuīnu aktivitātes izmaiņas varētu ietekmēt dzīves ilgumu un izturību pret stresu.

Rezultāti izrādījās atkarīgi no:

• organisma suga;

• ģenētiskais fons;

• eksperimentālie apstākļi;

• uztura stāvoklis.

Vienkāršu organismu pētījumu rezultātus nevar tieši attiecināt uz cilvēka dzīves ilgumu.

Cilvēkiem galvenokārt tiek pētīts, kā sirtuīni ir saistīti ar:

• vielmaiņas veselība;

• mitohondriju funkcija;

• DNS stabilitāte;

• šūnu stress;

• ar vecumu saistītas izmaiņas.

Nav pierādījumu, ka viena sirtuīna aktivizēšana varētu apturēt cilvēka novecošanu.

---

Kaloriju ierobežošana un sirtuīni

Kaloriju ierobežošana nozīmē ilgstošu enerģijas uzņemšanas samazināšanu bez nepietiekama uztura.

Dažādos pētniecības modeļos kaloriju ierobežošana var ietekmēt vielmaiņas signālceļus.

Tiek pētīti šādi metabolisma ceļi:

• AMPK;

• mTOR;

• insulīna signalizācija;

• NAD⁺ metabolisms;

• sirtuīni.

Daži pētījumi liecina, ka NAD⁺ pieejamības izmaiņas var veicināt noteiktas šūnu reakcijas.

Ietekme uz cilvēkiem ir sarežģīta.

Ilgstošai enerģijas ierobežošanai var būt arī trūkumi, tostarp muskuļu masas zudums vai uzturvielu deficīts, ja tā netiek veikta rūpīgi.

---

Fiziskā aktivitāte un sirtuīnu pētījumi

Fiziskā aktivitāte ietekmē vairākas vielmaiņas sistēmas.

Treniņi var veicināt:

• lielāka mitohondriju kapacitāte;

• uzlabota jutība pret insulīnu;

• taukskābju oksidācijas izmaiņas;

• muskuļu audu adaptācija;

• sirds un asinsvadu sistēmas sagatavotība.

Pētnieki pēta, vai NAD⁺ metabolisma un sirtuīnu aktivitātes izmaiņas ir daļa no šīm treniņu adaptācijām.

Fiziskās aktivitātes ietekmi rada plašs signālu tīkls.

Tos nevar attiecināt uz vienu atsevišķu enzīmu.

---

Ko liecina pētījumi ar cilvēkiem?

Pētījumi ar cilvēkiem par NAD⁺ un sirtuīniem joprojām ir attīstības stadijā.

Pētījumos cita starpā tiek analizēti tādi NAD⁺ prekursori kā:

• nikotīnamīda ribozīds;

• nikotīnamīda mononukleotīds;

• nikotīnamīds.

Daži pētījumi liecina par izmaiņām ar NAD saistītos metabolītos.

Sirtuīnu aktivitātes ietekmi konkrētos cilvēka orgānos ir grūti tieši izmērīt.

Klīniskie rezultāti nav konsekventi.

Pētītās jomas ir:

• muskuļu funkcija;

• jutība pret insulīnu;

• enerģijas vielmaiņa;

• kardiovaskulārie marķieri;

• fiziskā veiktspēja.

Nepieciešami ilgāki un plašāki pētījumi.

---

Pašreizējo pētījumu ierobežojumi

Liela daļa zināšanu par sirtuīniem iegūta no:

• šūnu kultūras;

• rauga pētījumi;

• dzīvnieku modeļi;

• ģenētiski modificēti organismi.

Šie modeļi ir svarīgi mehānismu izpratnei.

Tomēr tie automātiski neprognozē ietekmi uz cilvēkiem.

Turklāt sirtuīniem var būt atšķirīgas funkcijas atkarībā no:

• šūnu tips;

• audi;

• vecums;

• vielmaiņas stāvoklis;

• bioloģiskais konteksts.

Ietekme, kas vienā pētījuma modelī šķiet labvēlīga, citā situācijā var izpausties citādi.

---

Drošība un pētījumu statuss

NAD⁺ saistītos savienojumus un sirtuīnus pēta bioķīmijā un molekulārajā medicīnā.

Ietekme var būt atkarīga no:

• izmantotais savienojums;

• koncentrācija;

• pētījuma ilgums;

• ievadīšanas veids;

• individuālais veselības stāvoklis;

• vienlaicīga medikamentu lietošana.

Pētījumu produkti nav paredzēti medicīniskās ārstēšanas aizstāšanai.

Cilvēkiem ar veselības problēmām vai tiem, kuri lieto medikamentus, medicīniskie lēmumi jāapspriež ar kvalificētu ārstu.

---

Secinājums

Sirtuīni ir NAD⁺ atkarīgi enzīmi, kas iesaistīti dažādos šūnu procesos.

Septiņiem cilvēka sirtuīniem ir atšķirīga lokalizācija un funkcijas.

Pētītie procesi cita starpā ir:

• mitohondriālā enerģijas ražošana;

• vielmaiņas pielāgošanās;

• DNS labošana;

• gēnu regulācija;

• oksidatīvā stresa reakcija;

• šūnu novecošana.

NAD⁺ veido bioloģisku saikni starp šūnas enerģētisko stāvokli un noteiktām regulējošām enzīmu reakcijām.

Tomēr saistība starp NAD⁺ un sirtuīniem ir sarežģīta.

NAD⁺ izmaiņas automātiski nenozīmē, ka visi sirtuīni tiek aktivizēti vai ka novecošanas procesi tiek pavērsti pretējā virzienā.

Lai gan preklīniskajos pētījumos ir identificēti daudzi interesanti mehānismi, ir vajadzīgi plašāki pētījumi ar cilvēkiem.

Tāpēc NAD⁺ un sirtuīni ir nozīmīga šūnu bioloģijas pētniecības joma, taču nav pierādīta metode cilvēka novecošanas apturēšanai.

---

Kopsavilkums

Sirtuīni:

• tie ir NAD⁺ atkarīgi enzīmi;

• cilvēkiem tie ir no SIRT1 līdz SIRT7;

• tie atrodas dažādās šūnas daļās;

• tie ietekmē olbaltumvielas, veicot deacetilēšanu un citas reakcijas;

• tos pēta saistībā ar mitohondrijiem;

• tie varētu būt iesaistīti vielmaiņas pielāgošanās procesos;

• tiem varētu būt nozīme DNS labošanā;

• tiek pētīti bioloģiskās novecošanas zinātnē;

• nepieciešami papildu klīniskie pētījumi.

---