NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ og sirtuiner: energi og cellulær aldring

Innledning

Celler må hele tiden reagere på endringer. Tilgjengelighet av næringsstoffer, fysisk aktivitet, oksidativ belastning, DNA-skade og endringer i energibehovet kan alle påvirke cellens stoffskifte.

En viktig forbindelse mellom cellens energistatus og reguleringen av cellulære prosesser dannes av sirtuiner.

Sirtuiner er en familie av enzymer som er avhengige av nikotinamid-adenin-dinukleotid for aktiviteten sin, bedre kjent som NAD⁺.

Fordi NAD⁺ er nært knyttet til cellens energihusholdning, kan sirtuiner koble informasjon om cellens metabolske tilstand til prosesser som:

  • genregulering;

  • mitokondriefunksjon;

  • DNA-reparasjon;

  • respons på oksidativt stress;

  • fett- og glukosemetabolisme;

  • cellulær tilpasning.

Sammenhengen mellom NAD⁺ og sirtuiner undersøkes grundig innen molekylærbiologi, mitokondrieforskning og forskning på biologisk aldring.

Denne artikkelen forklarer hva sirtuiner er, hvordan de bruker NAD⁺, og hva dagens forskning sier om deres mulige rolle for cellulær helse.

Hva er sirtuiner?

Sirtuiner er enzymer som kan fjerne bestemte kjemiske grupper fra proteiner.

En viktig aktivitet er fjerning av acetylgrupper. Denne prosessen kalles deacetylering.

Acetylering og deacetylering kan påvirke:

  • proteiners aktivitet;

  • proteiners lokalisering;

  • proteiners stabilitet;

  • genuttrykk;

  • metabolsk signalering.

Hos mennesker er det identifisert sju sirtuiner:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Hvert sirtuin har sin egen cellulære lokalisering og biologiske funksjon.

Noen befinner seg hovedsakelig i cellekjernen, andre i cytoplasmaet eller mitokondriene.

Hvorfor trenger sirtuiner NAD⁺?

Sirtuiner tilhører de NAD⁺-avhengige enzymene.

Under den enzymatiske aktiviteten bruker de NAD⁺ som substrat.

Dette skiller sirtuiner fra mange andre deacetylase-enzymer.

Reaksjonen kan forenklet beskrives slik:

  1. et protein inneholder en acetylgruppe;

  2. et sirtuin binder seg til proteinet;

  3. NAD⁺ brukes;

  4. acetylgruppen fjernes;

  5. nikotinamid og andre reaksjonsprodukter dannes;

  6. proteinets funksjon eller aktivitet kan endres.

Fordi NAD⁺ er nødvendig for denne reaksjonen, kan tilgjengeligheten av NAD⁺ påvirke aktiviteten til visse sirtuiner.

Sammenhengen er imidlertid ikke helt lineær. Genuttrykk, enzymmengde, celletype og metabolske forhold spiller også en rolle.

NAD⁺ som metabolsk sensor

NAD⁺ er nært knyttet til omdanningen av næringsstoffer til energi.

Under metabolske reaksjoner kan NAD⁺ ta opp elektroner og omdannes til NADH.

Forholdet mellom NAD⁺ og NADH påvirkes av:

  • glukosemetabolisme;

  • fettsyreoksidasjon;

  • oksygentilgjengelighet;

  • mitokondriell aktivitet;

  • fysisk aktivitet;

  • energitilgjengelighet.

Fordi sirtuiner bruker NAD⁺, beskrives de noen ganger som metabolske sensorer.

Dette begrepet betyr at sirtuiner kan koble metabolsk informasjon til endringer i proteinaktivitet og genregulering.

Sirtuiner måler ikke energistatus på samme måte som et elektronisk måleinstrument. Aktiviteten deres påvirkes av biokjemiske forhold i cellen.

SIRT1: den mest studerte sirtuin

SIRT1 er en av de mest omfattende studerte menneskelige sirtuinene.

Enzymet befinner seg hovedsakelig i cellekjernen, men kan også forekomme i andre deler av cellen.

SIRT1 undersøkes på grunn av mulig involvering i:

  • metabolsk regulering;

  • mitokondriell biogenese;

  • glukosemetabolisme;

  • fettsyremetabolisme;

  • betennelsessignalering;

  • DNA-reparasjon;

  • cellulær stressrespons.

SIRT1 kan påvirke ulike transkripsjonsfaktorer og regulatoriske proteiner.

Et kjent forskningsområde er samspillet mellom SIRT1 og PGC-1α.

SIRT1 og PGC-1α

PGC-1α står for peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.

Det er en viktig regulator av metabolsk tilpasning og mitokondriell biogenese.

PGC-1α kan påvirke gener som er involvert i:

  • mitokondriell energiproduksjon;

  • fettsyreoksidasjon;

  • oksidativ metabolisme;

  • tilpasning til utholdenhetstrening;

  • varmeproduksjon.

SIRT1 kan under visse forhold deacetylere PGC-1α.

Denne endringen kan påvirke aktiviteten til PGC-1α.

Derfor beskrives ofte følgende forskningsvei:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitokondriell tilpasning

Denne signalveien er biologisk interessant, men utgjør ikke en enkel av-og-på-bryter.

Mitokondriell biogenese reguleres av et omfattende nettverk av enzymer, transkripsjonsfaktorer og metabolske signaler.

SIRT3 og mitokondriefunksjon

SIRT3 befinner seg hovedsakelig i mitokondriene.

Enzymet kan påvirke ulike mitokondrielle proteiner.

Funksjoner som undersøkes, er:

  • fettsyreoksidasjon;

  • sitronsyresyklusen;

  • elektrontransportkjeden;

  • antioksidative responser;

  • metabolsk tilpasning.

SIRT3 kan deacetylere visse mitokondrielle enzymer.

Dermed kan aktiviteten deres endres.

Et mye studert protein er mangansuperoksiddismutase, også kalt MnSOD.

MnSOD bidrar til omdanningen av visse reaktive oksygenforbindelser.

Gjennom denne signalveien undersøkes det om SIRT3 er involvert i mitokondrienes respons på oksidativ belastning.

De faktiske effektene varierer sannsynligvis mellom celletyper og biologiske forhold.

SIRT2: cytoplasma og celledeling

SIRT2 befinner seg hovedsakelig i cytoplasmaet, men kan under bestemte faser av cellesyklusen også være til stede i cellekjernen.

Funksjoner som undersøkes, er:

  • regulering av cytoskjelettet;

  • celledeling;

  • glukosemetabolisme;

  • nevronale prosesser;

  • cellulær stressrespons.

SIRT2 kan deacetylere ulike proteiner, blant annet tubulin.

Tubulin er en viktig bestanddel av mikrotubuli.

Mikrotubuli støtter blant annet:

  • cellestruktur;

  • transport i cellen;

  • kromosomfordeling under celledeling.

Den nøyaktige biologiske betydningen av SIRT2 varierer mellom vev og forskningsmodeller.

SIRT4 og metabolsk regulering

SIRT4 befinner seg i mitokondriene.

Enzymet undersøkes i forbindelse med:

  • aminosyremetabolisme;

  • fettsyremetabolisme;

  • insulinsignalering;

  • mitokondriell regulering.

SIRT4 har andre enzymatiske egenskaper enn SIRT1 og SIRT3.

Ikke alle sirtuiner fungerer utelukkende som klassiske deacetylaser.

Noen kan også påvirke andre kjemiske modifikasjoner av proteiner.

Dette viser at sirtuinfamilien er biologisk allsidig.

SIRT5 og mitokondriell proteinregulering

SIRT5 befinner seg hovedsakelig i mitokondrier.

Enzymet kan fjerne ulike kjemiske grupper fra proteiner.

Prosesser som undersøkes, er:

  • ureumsyklus;

  • aminosyremetabolisme;

  • fettsyreoksidasjon;

  • oksidativt stress;

  • mitokondriell energiproduksjon.

SIRT5 undersøkes blant annet på grunn av desuccinylering.

Her fjernes succinylgrupper fra proteiner.

Disse modifikasjonene kan påvirke aktiviteten til metabolske enzymer.

SIRT6 og DNA-stabilitet

SIRT6 befinner seg hovedsakelig i cellekjernen.

Enzymet undersøkes på grunn av mulig involvering i:

  • DNA-reparasjon;

  • kromatinregulering;

  • telomerstabilitet;

  • glukosemetabolisme;

  • betennelsessignalering.

SIRT6 kan påvirke histoner.

Histoner er proteiner som DNA er organisert rundt.

Kjemiske endringer i histoner kan påvirke hvor tilgjengelig genetisk informasjon er.

Dette kan innebære at SIRT6 deltar i reguleringen av genaktivitet.

Mye av kunnskapen om SIRT6 stammer fra eksperimentelle modeller.

SIRT7 og nukleolus

SIRT7 befinner seg hovedsakelig i nukleolus.

Nukleolus er en struktur i cellekjernen som er involvert i produksjonen av ribosomale bestanddeler.

SIRT7 undersøkes i forbindelse med:

  • ribosombiogenese;

  • proteinsyntese;

  • cellulært stress;

  • DNA-reparasjon;

  • regulering av genuttrykk.

Forskningsfeltet rundt SIRT7 er mindre omfattende enn det for SIRT1 og SIRT3.

NAD⁺, sirtuiner og mitokondriell biogenese

Mitokondrier er dynamiske cellestrukturer.

Celler kan tilpasse mitokondriekapasiteten til endringer i energibehovet.

Fysisk aktivitet er et kjent eksempel.

Under utholdenhetstrening øker energibehovet i muskelcellene.

Dette aktiverer ulike signalveier.

Faktorer som undersøkes, er:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • kalsiumavhengig signalering;

  • NAD⁺-metabolisme;

  • SIRT1.

Disse signalveiene kan bidra til endringer i mitokondriell kapasitet.

Det er viktig å understreke at sirtuiner bare utgjør én del av dette omfattende reguleringsnettverket.

NAD⁺, sirtuiner og oksidativt stress

Oksidativt stress oppstår når produksjonen av reaktive molekyler blir større enn kapasiteten til cellenes beskyttelsessystemer.

Sirtuiner kan påvirke bestemte proteiner som er involvert i:

  • antioksidativ enzymaktivitet;

  • mitokondriell effektivitet;

  • stressrespons;

  • reparasjonsmekanismer.

SIRT3 undersøkes for eksempel på grunn av mulige interaksjoner med mitokondrielle antioksidative enzymer.

SIRT1 kan påvirke transkripsjonsfaktorer som er involvert i cellulære stressresponser.

Disse prosessene er komplekse.

Høyere sirtuinaktivitet betyr ikke automatisk at all oksidativ skade forebygges.

NAD⁺, sirtuiner og DNA-reparasjon

Flere sirtuiner undersøkes i forbindelse med DNA-reparasjon.

SIRT1, SIRT6 og SIRT7 kan påvirke proteiner som er involvert i:

  • påvisning av DNA-skade;

  • organisering av kromatin;

  • reparasjon av DNA-brudd;

  • stabiliteten til genetisk materiale.

I tillegg bruker PARP-enzymer også NAD⁺.

Dette skaper en mulig forbindelse mellom:

  • tilgjengelighet av NAD⁺;

  • PARP-aktivitet;

  • sirtuinaktivitet;

  • DNA-reparasjon.

Disse enzymfamiliene fungerer ikke uavhengig av hverandre.

De er en del av omfattende cellulære nettverk.

Sirtuiner og betennelsessignalering

Kronisk lavgradig betennelsesaktivitet undersøkes som et kjennetegn på biologisk aldring.

SIRT1 kan påvirke bestemte betennelsesrelaterte signalveier.

En mye undersøkt signalvei er NF-κB.

NF-κB er en transkripsjonsfaktor som er involvert i reguleringen av flere betennelsesgener.

I eksperimentelle modeller kan SIRT1 påvirke bestemte deler av NF-κB.

Betydningen av dette hos mennesker avhenger av:

  • vevstype;

  • immunstatus;

  • metabolsk helse;

  • alder;

  • tilstedeværelse av sykdom.

Sirtuiner bør derfor ikke betraktes som enkle betennelsesdempende midler.

Sirtuiner og metabolsk fleksibilitet

Metabolsk fleksibilitet er kroppens evne til å tilpasse bruken av energikilder.

Avhengig av omstendighetene kan celler i større grad bruke:

  • glukose;

  • fettsyrer;

  • aminosyrer;

  • lagrede energireserver.

SIRT1 og SIRT3 undersøkes i forbindelse med metabolsk tilpasning.

Mulige involverte prosesser er:

  • fettsyreoksidasjon;

  • mitokondriell aktivitet;

  • glukoseproduksjon;

  • energisparende reaksjoner.

Den samlede metabolske fleksibiliteten påvirkes imidlertid av mange faktorer.

Eksempler er:

  • fysisk aktivitet;

  • muskelmasse;

  • ernæring;

  • insulinfølsomhet;

  • søvn;

  • alder.

Sirtuiner og biologisk aldring

Interessen for sirtuiner oppsto delvis gjennom forskning på levetid hos enkle organismer.

Studier av gjær, ormer og andre modeller undersøkte om endringer i sirtuinaktivitet kunne påvirke levetid og stresstoleranse.

Resultatene viste seg å avhenge av:

  • organismeart;

  • genetisk bakgrunn;

  • eksperimentelle forhold;

  • ernæringsstatus.

Resultater fra enkle organismer kan ikke direkte overføres til menneskets levetid.

Hos mennesker undersøkes det hovedsakelig hvordan sirtuiner henger sammen med:

  • metabolsk helse;

  • mitokondriefunksjon;

  • DNA-stabilitet;

  • cellulært stress;

  • aldersrelaterte endringer.

Det finnes ingen bevis for at aktivering av én sirtuin kan stoppe menneskelig aldring.

Kalorirestriksjon og sirtuiner

Kalorirestriksjon betyr en langvarig reduksjon i energiinntak uten underernæring.

I ulike forskningsmodeller kan kalorirestriksjon påvirke metabolske signalveier.

Undersøkte signalveier omfatter:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • insulinsignalering;

  • NAD⁺-metabolisme;

  • sirtuiner.

Noen studier antyder at endringer i NAD⁺-tilgjengelighet kan bidra til bestemte cellulære reaksjoner.

Effektene hos mennesker er komplekse.

Langvarig energirestriksjon kan også ha ulemper, blant annet tap av muskelmasse eller mangler dersom den ikke gjennomføres på en forsvarlig måte.

Fysisk aktivitet og sirtuinforskning

Fysisk aktivitet påvirker flere metabolske systemer.

Trening kan bidra til:

  • økt mitokondriell kapasitet;

  • bedre insulinfølsomhet;

  • endringer i fettsyreoksidasjon;

  • tilpasning av muskelvev;

  • kardiovaskulær kondisjon.

Forskere undersøker om endringer i NAD⁺-metabolismen og sirtuinaktiviteten er en del av disse treningsadaptasjonene.

Effektene av fysisk aktivitet skyldes et omfattende nettverk av signaler.

De kan ikke tilskrives ett enkelt enzym.

Hva viser forskning på mennesker?

Menneskelig forskning på NAD⁺ og sirtuiner er fortsatt under utvikling.

Studier undersøker blant annet NAD⁺-forløpere som:

  • nikotinamidribosid;

  • nikotinamidmononukleotid;

  • nikotinamid.

Noen studier viser endringer i NAD-relaterte metabolitter.

Effektene på sirtuinaktivitet i spesifikke menneskelige organer er vanskelige å måle direkte.

Kliniske utfall er ikke konsistente.

Områder som undersøkes, er:

  • muskelfunksjon;

  • insulinfølsomhet;

  • energiomsetning;

  • kardiovaskulære markører;

  • fysisk yteevne.

Det er behov for flere langsiktige og omfattende studier.

Begrensninger ved dagens forskning

Mye av kunnskapen om sirtuiner kommer fra:

  • cellekulturer;

  • gjærforskning;

  • dyremodeller;

  • genetisk modifiserte organismer.

Disse modellene er viktige for å forstå mekanismer.

De forutsier imidlertid ikke automatisk effektene hos mennesker.

I tillegg kan sirtuiner ha ulike funksjoner avhengig av:

  • celletype;

  • vev;

  • alder;

  • metabolsk tilstand;

  • biologisk kontekst.

En effekt som virker gunstig i én forskningsmodell, kan gi et annet resultat i en annen situasjon.

Sikkerhet og forskningsstatus

NAD⁺-relaterte forbindelser og sirtuiner undersøkes innen biokjemi og molekylærmedisin.

Effektene kan avhenge av:

  • forbindelsen som brukes;

  • konsentrasjon;

  • forskningsvarighet;

  • administrasjonsform;

  • individuell helse;

  • samtidig bruk av medisiner.

Forskningsprodukter er ikke ment å erstatte medisinsk behandling.

Personer med helseproblemer eller som bruker medisiner, bør diskutere medisinske beslutninger med en autorisert lege.

Konklusjon

Sirtuiner er NAD⁺-avhengige enzymer som er involvert i ulike cellulære prosesser.

De sju menneskelige sirtuinene har ulike lokaliseringer og funksjoner.

Prosesser som undersøkes, omfatter blant annet:

  • mitokondriell energiproduksjon;

  • metabolsk tilpasning;

  • DNA-reparasjon;

  • genregulering;

  • respons på oksidativt stress;

  • cellulær aldring.

NAD⁺ utgjør en biologisk forbindelse mellom en celles energistatus og bestemte regulerende enzymreaksjoner.

Forholdet mellom NAD⁺ og sirtuiner er imidlertid komplekst.

En endring i NAD⁺ betyr ikke automatisk at alle sirtuiner aktiveres, eller at aldringsprosesser reverseres.

Selv om preklinisk forskning har identifisert mange interessante mekanismer, er det behov for mer forskning på mennesker.

NAD⁺ og sirtuiner utgjør derfor et viktig forskningsområde innen cellebiologi, men er ikke en dokumentert metode for å stoppe aldring hos mennesker.

Sammendrag

Sirtuiner:

  • er NAD⁺-avhengige enzymer;

  • omfatter hos mennesker SIRT1 til og med SIRT7;

  • finnes i ulike deler av cellen;

  • påvirker proteiner gjennom deacetylering og andre reaksjoner;

  • undersøkes i forbindelse med mitokondrier;

  • kan være involvert i metabolsk tilpasning;

  • kan spille en mulig rolle i DNA-reparasjon;

  • undersøkes innen vitenskapen om biologisk aldring;

  • krever ytterligere klinisk forskning.

Tilbake til bloggen

Legg igjen en kommentar

Merk: kommentarer må godkjennes før de publiseres.