NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ и сиртуини: енергия и клетъчно стареене

Въведение

Клетките трябва постоянно да реагират на промените. Наличността на хранителни вещества, физическата активност, оксидативното натоварване, увреждането на ДНК и промените в енергийните потребности могат да повлияят на клетъчния метаболизъм.

Важна връзка между енергийния статус на клетката и регулирането на клетъчните процеси се осъществява от сиртуините.

Сиртуините са семейство от ензими, които зависят за своята активност от никотинамид-аденин-динуклеотид, по-известен като NAD⁺.

Тъй като NAD⁺ е тясно свързан с клетъчния енергиен баланс, сиртуините могат да свързват информацията за метаболитното състояние на клетката с процеси като:

  • генна регулация;

  • митохондриалната функция;

  • възстановяване на ДНК;

  • реакция на оксидативен стрес;

  • метаболизъм на мазнините и глюкозата;

  • клетъчна адаптация.

Връзката между NAD⁺ и сиртуините се изследва задълбочено в областта на молекулярната биология, митохондриалната наука и изследванията на биологичното стареене.

В тази статия се разглежда какво представляват сиртуините, как използват NAD⁺ и какво показват съвременните научни изследвания за потенциалната им роля в клетъчното здраве.

Какво представляват сиртуините?

Сиртуините са ензими, които могат да отстраняват определени химични групи от протеините.

Важна активност е отстраняването на ацетилови групи. Този процес се нарича деацетилиране.

Ацетилирането и деацетилирането могат да повлияят на:

  • активност на протеините;

  • местоположение на протеините;

  • стабилност на протеините;

  • генна експресия;

  • метаболитно сигнализиране.

При хората са идентифицирани седем сиртуина:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Всеки сиртуин има собствено клетъчно местоположение и биологична функция.

Някои се намират предимно в клетъчното ядро, а други - в цитоплазмата или митохондриите.

Защо сиртуините се нуждаят от NAD⁺?

Сиртуините принадлежат към NAD⁺-зависимите ензими.

По време на ензимната си активност те използват NAD⁺ като субстрат.

Това отличава сиртуините от много други деацетилазни ензими.

Реакцията протича опростено по следния начин:

  1. протеинът съдържа ацетилова група;

  2. сиртуин се свързва с протеина;

  3. NAD⁺ се използва;

  4. ацетиловата група се отстранява;

  5. образуват се никотинамид и други продукти на реакцията;

  6. функцията или активността на протеина може да се промени.

Тъй като NAD⁺ е необходим за тази реакция, наличността на NAD⁺ може да повлияе на активността на определени сиртуини.

Връзката обаче не е напълно линейна. Роля играят също генната експресия, количеството ензими, типът на клетката и метаболитните условия.

NAD⁺ като метаболитен сензор

NAD⁺ е тясно свързан с преобразуването на хранителните вещества в енергия.

По време на метаболитни реакции NAD⁺ може да приема електрони и да се превръща в NADH.

Съотношението между NAD⁺ и NADH се влияе от:

  • метаболизъм на глюкозата;

  • окисление на мастни киселини;

  • наличност на кислород;

  • митохондриална активност;

  • физическо натоварване;

  • наличност на енергия.

Тъй като сиртуините използват NAD⁺, понякога се описват като метаболитни сензори.

Този термин означава, че сиртуините могат да свързват метаболитната информация с промени в активността на протеините и генната регулация.

Сиртуините не измерват енергийния статус като електронен измервателен уред. Тяхната активност се влияе от биохимичните условия в клетката.

SIRT1: най-изследваната сиртуина

SIRT1 е една от най-подробно изследваните човешки сиртуини.

Ензимът се намира предимно в клетъчното ядро, но може да се среща и в други части на клетката.

SIRT1 се изследва заради възможното му участие в:

  • метаболитна регулация;

  • митохондриална биогенеза;

  • метаболизъм на глюкозата;

  • метаболизъм на мастни киселини;

  • възпалително сигнализиране;

  • възстановяване на ДНК;

  • клетъчен отговор на стрес.

SIRT1 може да повлияе различни транскрипционни фактори и регулаторни протеини.

Добре позната област на изследване е взаимодействието между SIRT1 и PGC-1α.

SIRT1 и PGC-1α

PGC-1α означава коактиватор 1-алфа на гама-рецептора, активиран от пролифератори на пероксизомите.

Той е важен регулатор на метаболитната адаптация и митохондриалната биогенеза.

PGC-1α може да повлияе гени, участващи в:

  • митохондриално производство на енергия;

  • окисление на мастни киселини;

  • окислителен метаболизъм;

  • адаптация към тренировки за издръжливост;

  • топлопродукция.

SIRT1 може при определени условия да деацетилира PGC-1α.

Тази промяна може да повлияе активността на PGC-1α.

Затова често се описва следният изследователски път:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → митохондриална адаптация

Този път е биологично интересен, но не представлява прост превключвател за включване и изключване.

Митохондриалната биогенеза се регулира от широка мрежа от ензими, транскрипционни фактори и метаболитни сигнали.

SIRT3 и митохондриална функция

SIRT3 се намира предимно в митохондриите.

Ензимът може да повлияе различни митохондриални протеини.

Изследваните функции са:

  • окисление на мастни киселини;

  • цикъл на лимонената киселина;

  • електроннотранспортна верига;

  • антиоксидантни реакции;

  • метаболитна адаптация.

SIRT3 може да деацетилира определени митохондриални ензими.

По този начин тяхната активност може да се промени.

Един често изследван протеин е мангановата супероксиддисмутаза, или MnSOD.

MnSOD подпомага превръщането на определени реактивни кислородни съединения.

Чрез този път се изследва дали SIRT3 участва в митохондриалния отговор към оксидативно натоварване.

Действителните ефекти вероятно се различават в зависимост от типа клетки и биологичните условия.

SIRT2: цитоплазма и клетъчно делене

SIRT2 се намира предимно в цитоплазмата, но по време на определени фази на клетъчния цикъл може да присъства и в клетъчното ядро.

Изследваните функции са:

  • регулация на цитоскелета;

  • клетъчно делене;

  • метаболизъм на глюкозата;

  • невронни процеси;

  • клетъчен отговор на стрес.

SIRT2 може да деацетилира различни белтъци, включително тубулина.

Тубулинът е важен компонент на микротубулите.

Микротубулите подпомагат, наред с другото:

  • клетъчна структура;

  • транспорт в клетката;

  • разпределение на хромозомите по време на клетъчното делене.

Точното биологично значение на SIRT2 се различава в зависимост от тъканта и изследователския модел.

SIRT4 и метаболитна регулация

SIRT4 се намира в митохондриите.

Ензимът се изследва във връзка с:

  • метаболизъм на аминокиселини;

  • метаболизъм на мастни киселини;

  • инсулиновото сигнализиране;

  • митохондриална регулация.

SIRT4 има различни ензимни свойства от SIRT1 и SIRT3.

Не всички сиртуини функционират изключително като класически деацетилази.

Някои от тях могат да повлияват и други химични модификации на белтъците.

Това показва, че семейството на сиртуините е биологично многостранно.

SIRT5 и регулация на митохондриалните белтъци

SIRT5 се намира предимно в митохондриите.

Ензимът може да отстранява различни химични групи от белтъците.

Изследваните процеси са:

  • уреен цикъл;

  • метаболизъм на аминокиселини;

  • окисление на мастни киселини;

  • оксидативен стрес;

  • митохондриално производство на енергия.

SIRT5 се изследва, наред с другото, поради десукцинилирането.

При този процес от белтъците се отстраняват сукцинилни групи.

Тези модификации могат да повлияят активността на метаболитните ензими.

SIRT6 и стабилността на ДНК

SIRT6 се намира предимно в клетъчното ядро.

Ензимът се изследва поради възможното му участие в:

  • възстановяване на ДНК;

  • регулация на хроматина;

  • стабилност на теломерите;

  • метаболизъм на глюкозата;

  • възпалителна сигнализация.

SIRT6 може да повлиява хистоните.

Хистоните са белтъци, около които е организирана ДНК.

Химичните промени в хистоните могат да повлияят на достъпността на генетичната информация.

Поради това SIRT6 може да участва в регулацията на генната активност.

Голяма част от знанията за SIRT6 произхождат от експериментални модели.

SIRT7 и ядърцето

SIRT7 се намира предимно в ядърцето.

Ядърцето е структура в клетъчното ядро, която участва в производството на рибозомни компоненти.

SIRT7 се изследва във връзка с:

  • биогенеза на рибозоми;

  • синтез на белтъци;

  • клетъчния стрес;

  • възстановяване на ДНК;

  • регулация на генната експресия.

Изследванията върху SIRT7 са по-ограничени от тези върху SIRT1 и SIRT3.

NAD⁺, сиртуини и митохондриална биогенеза

Митохондриите са динамични клетъчни структури.

Клетките могат да адаптират митохондриалния капацитет към промените в енергийните нужди.

Физическото натоварване е добре познат пример.

При тренировки за издръжливост енергийните нужди на мускулните клетки се увеличават.

По този начин се активират различни сигнални пътища.

Изследваните фактори са:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • калций-зависима сигнализация;

  • метаболизма на NAD⁺;

  • SIRT1.

Тези пътища могат да допринесат за промени в митохондриалния капацитет.

Важно е да се подчертае, че сиртуините са само един компонент от тази обширна регулаторна мрежа.

NAD⁺, сиртуини и оксидативен стрес

Оксидативният стрес възниква, когато производството на реактивни молекули надвиши капацитета на клетъчните защитни системи.

Сиртуините могат да влияят върху определени протеини, участващи в:

  • активност на антиоксидантните ензими;

  • митохондриална ефективност;

  • стресов отговор;

  • механизми за възстановяване.

SIRT3 например се изследва поради възможни взаимодействия с митохондриални антиоксидантни ензими.

SIRT1 може да влияе върху транскрипционни фактори, участващи в клетъчните реакции на стрес.

Тези процеси са сложни.

По-високата активност на сиртуините не означава автоматично, че всички окислителни увреждания се предотвратяват.

NAD⁺, сиртуини и възстановяване на ДНК

Различни сиртуини се изследват във връзка с възстановяването на ДНК.

SIRT1, SIRT6 и SIRT7 могат да влияят върху протеини, участващи в:

  • откриване на увреждания на ДНК;

  • организация на хроматина;

  • възстановяване на прекъсванията в ДНК;

  • стабилност на генетичния материал.

Освен това PARP ензимите също използват NAD⁺.

Така се създава възможна връзка между:

  • наличност на NAD⁺;

  • активност на PARP;

  • активност на сиртуините;

  • възстановяване на ДНК.

Тези ензимни семейства не функционират независимо.

Те са част от обширни клетъчни мрежи.

Сиртуини и възпалителна сигнализация

Хроничната нискостепенна възпалителна активност се изследва като характеристика на биологичното стареене.

SIRT1 може да влияе върху определени сигнални пътища, свързани с възпалението.

Един често изследван път е NF-κB.

NF-κB е транскрипционен фактор, участващ в регулацията на различни възпалителни гени.

В експериментални модели SIRT1 може да влияе върху определени компоненти на NF-κB.

Значението на това при хората зависи от:

  • тип тъкан;

  • имунен статус;

  • метаболитното здраве;

  • възраст;

  • наличие на заболяване.

Затова сиртуините не бива да се разглеждат като обикновени противовъзпалителни средства.

Сиртуини и метаболитна гъвкавост

Метаболитната гъвкавост е способността на организма да адаптира използването на енергийни източници.

В зависимост от условията клетките могат да използват в по-голяма степен:

  • глюкоза;

  • мастни киселини;

  • аминокиселини;

  • складирани енергийни резерви.

SIRT1 и SIRT3 се изследват във връзка с метаболитната адаптация.

Възможните засегнати процеси включват:

  • окисление на мастни киселини;

  • митохондриална активност;

  • производство на глюкоза;

  • реакции за пестене на енергия.

Общата метаболитна гъвкавост обаче се влияе от много фактори.

Примери са:

  • физическа активност;

  • мускулна маса;

  • хранене;

  • инсулиновата чувствителност;

  • сън;

  • възраст;

Сиртуини и биологично стареене

Интересът към сиртуините възникна отчасти благодарение на изследванията на продължителността на живота при прости организми.

Проучвания в дрожди, червеи и други модели изследваха дали промените в активността на сиртуините могат да повлияят на продължителността на живота и устойчивостта към стрес.

Резултатите се оказаха зависими от:

  • вида на организма;

  • генетичния фон;

  • експерименталните условия;

  • хранителния статус.

Резултатите от простите организми не могат директно да се пренесат към продължителността на човешкия живот.

При хората основно се изследва как сиртуините са свързани с:

  • метаболитното здраве;

  • митохондриалната функция;

  • стабилността на ДНК;

  • клетъчния стрес;

  • свързаните с възрастта промени.

Няма доказателства, че активирането на един сиртуин може да спре стареенето при хората.

Калорийно ограничение и сиртуини

Калорийното ограничение означава продължително намаляване на енергийния прием без недохранване.

В различни изследователски модели калорийното ограничение може да повлияе на метаболитните сигнални пътища.

Изследваните пътища включват:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • инсулиновото сигнализиране;

  • метаболизма на NAD⁺;

  • сиртуините.

Някои проучвания предполагат, че промените в наличността на NAD⁺ могат да допринесат за определени клетъчни реакции.

Ефектите при хората са сложни.

Продължителното ограничаване на енергийния прием може да има и недостатъци, включително загуба на мускулна маса или дефицити, ако не се прилага внимателно.

Физическа активност и изследвания на сиртуините

Физическата активност влияе на множество метаболитни системи.

Тренировките могат да допринесат за:

  • по-големия митохондриален капацитет;

  • по-добрата инсулинова чувствителност;

  • промените в окислението на мастните киселини;

  • адаптацията на мускулната тъкан;

  • сърдечносъдовата форма.

Изследователите проучват дали промените в метаболизма на NAD⁺ и активността на сиртуините са част от тези адаптации към тренировките.

Ефектите от физическите упражнения се причиняват от сложна мрежа от сигнали.

Те не могат да бъдат приписани на един-единствен ензим.

Какво показват изследванията при хора?

Изследванията при хора на NAD⁺ и сиртуините все още са в процес на развитие.

Проучванията изследват, наред с други неща, прекурсори на NAD⁺ като:

  • никотинамид рибозид;

  • никотинамидмононуклеотид;

  • никотинамид.

Някои проучвания показват промени в метаболитите, свързани с NAD.

Ефектите върху активността на сиртуините в определени човешки органи са трудни за директно измерване.

Клиничните резултати не са последователни.

Изследваните области включват:

  • мускулната функция;

  • инсулиновата чувствителност;

  • енергийния метаболизъм;

  • сърдечносъдовите маркери;

  • физическите показатели.

Необходими са повече дългосрочни и мащабни проучвания.

Ограничения на настоящите изследвания

Много знания за сиртуините произлиза от:

  • клетъчни култури;

  • изследвания върху дрожди;

  • животински модели;

  • генетично модифицирани организми.

Тези модели са важни за разбирането на механизмите.

Те обаче не предсказват автоматично ефектите при хората.

Освен това сиртуините могат да имат различни функции в зависимост от:

  • клетъчен тип;

  • тъкан;

  • възраст;

  • метаболитно състояние;

  • биологичен контекст.

Ефект, който изглежда благоприятен в един изследователски модел, може да има различен резултат в друга ситуация.

Безопасност и статут на изследванията

Съединенията, свързани с NAD⁺, и сиртуините се изследват в рамките на биохимията и молекулярната медицина.

Ефектите могат да зависят от:

  • използвано съединение;

  • концентрация;

  • продължителност на изследването;

  • форма на приложение;

  • индивидуално здравословно състояние;

  • едновременен прием на лекарства.

Изследователските продукти не са предназначени да заменят медицинското лечение.

Хората със здравословни проблеми или приемащи лекарства трябва да обсъждат медицинските решения с квалифициран лекар.

Заключение

Сиртуините са NAD⁺-зависими ензими, които участват в различни клетъчни процеси.

Седемте човешки сиртуина имат различни местоположения и функции.

Изследваните процеси включват:

  • митохондриално производство на енергия;

  • метаболитна адаптация;

  • възстановяване на ДНК;

  • генна регулация;

  • реакция на оксидативен стрес;

  • клетъчно стареене.

NAD⁺ представлява биологична връзка между енергийния статус на клетката и определени регулаторни ензимни реакции.

Връзката между NAD⁺ и сиртуините обаче е сложна.

Промяната в NAD⁺ не означава автоматично, че всички сиртуини се активират или че процесите на стареене се обръщат.

Въпреки че предклиничните изследвания са идентифицирали множество интересни механизми, са необходими допълнителни изследвания при хора.

Поради това NAD⁺ и сиртуините представляват важна област на изследване в клетъчната биология, но не са доказан метод за спиране на стареенето при хората.

Обобщение

Сиртуини:

  • са NAD⁺-зависими ензими;

  • при хората се състоят от SIRT1 до SIRT7;

  • се намират в различни части на клетката;

  • влияят на протеините чрез деацетилиране и други реакции;

  • се изследват във връзка с митохондриите;

  • могат да участват в метаболитната адаптация;

  • могат да играят потенциална роля във възстановяването на ДНК;

  • се изследват в рамките на науката за биологичното стареене;

  • изискват допълнителни клинични изследвания.

Свързани изследователски продукти

Прегледайте спецификациите на продукта и наличната документация за партидите. Обсъжданите проучвания не са проведени с продукти на Peptidera и не доказват ефикасността на нашите продукти. Само за лабораторни изследвания; не е предназначено за консумация от хора или животни.

Назад към блога

Оставяне на коментар

Имайте предвид, че коментарите трябва да бъдат одобрени, преди да се публикуват.