NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ a sirtuiny: energie a buněčné stárnutí

Úvod

Buňky musí neustále reagovat na změny. Dostupnost živin, fyzická aktivita, oxidační zátěž, poškození DNA a změny energetických potřeb mohou ovlivňovat buněčný metabolismus.

Důležité spojení mezi energetickým stavem buňky a regulací buněčných procesů představují sirtuiny.

Sirtuiny jsou skupinou enzymů, jejichž aktivita závisí na nikotinamidadenindinukleotidu, známějším pod zkratkou NAD⁺.

Protože NAD⁺ úzce souvisí s buněčným hospodařením s energií, mohou sirtuiny propojovat informace o metabolickém stavu buňky s procesy, jako jsou:

  • regulace genů;

  • funkce mitochondrií;

  • opravy DNA;

  • odpověď na oxidativní stres;

  • metabolismus tuků a glukózy;

  • buněčná adaptace.

Vztah mezi NAD⁺ a sirtuiny je intenzivně zkoumán v rámci molekulární biologie, výzkumu mitochondrií a výzkumu biologického stárnutí.

Tento článek pojednává o tom, co jsou sirtuiny, jak využívají NAD⁺ a co současné vědecké poznatky říkají o jejich možné úloze v buněčném zdraví.

Co jsou sirtuiny?

Sirtuiny jsou enzymy, které mohou z proteinů odstraňovat určité chemické skupiny.

Důležitou funkcí je odstraňování acetylových skupin. Tento proces se nazývá deacetylace.

Acetylace a deacetylace mohou ovlivňovat:

  • aktivita proteinů;

  • lokalizace proteinů;

  • stabilita proteinů;

  • genová exprese;

  • metabolická signalizace.

U lidí bylo identifikováno sedm sirtuinů:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Každý sirtuin má vlastní buněčnou lokalizaci a biologickou funkci.

Některé se nacházejí převážně v buněčném jádře, jiné v cytoplazmě nebo mitochondriích.

Proč sirtuiny potřebují NAD⁺?

Sirtuiny patří mezi enzymy závislé na NAD⁺.

Během své enzymatické aktivity využívají NAD⁺ jako substrát.

Tím se sirtuiny odlišují od mnoha jiných deacetylázových enzymů.

Reakce zjednodušeně probíhá takto:

  1. protein obsahuje acetylovou skupinu;

  2. sirtuin se naváže na protein;

  3. NAD⁺ se spotřebovává;

  4. acetylová skupina je odstraněna;

  5. vzniká nikotinamid a další produkty reakce;

  6. funkce nebo aktivita proteinu se může změnit.

Protože je NAD⁺ pro tuto reakci nezbytný, může jeho dostupnost ovlivňovat aktivitu určitých sirtuinů.

Tento vztah však není zcela lineární. Roli hrají také genová exprese, množství enzymů, typ buněk a metabolické podmínky.

NAD⁺ jako metabolický senzor

NAD⁺ úzce souvisí s přeměnou živin na energii.

Během metabolických reakcí může NAD⁺ přijímat elektrony a přeměňovat se na NADH.

Poměr mezi NAD⁺ a NADH je ovlivňován:

  • metabolismus glukózy;

  • oxidace mastných kyselin;

  • dostupnost kyslíku;

  • mitochondriální aktivita;

  • fyzická námaha;

  • dostupnost energie.

Protože sirtuiny využívají NAD⁺, někdy se označují jako metabolické senzory.

Tento termín znamená, že sirtuiny mohou propojovat metabolické informace se změnami aktivity proteinů a regulace genů.

Sirtuiny neměří energetický stav jako elektronický měřicí přístroj. Jejich aktivitu ovlivňují biochemické podmínky uvnitř buňky.

SIRT1: nejvíce zkoumaný sirtuin

SIRT1 je jedním z nejrozsáhleji zkoumaných lidských sirtuinů.

Enzym se nachází především v buněčném jádře, ale může se vyskytovat i v jiných částech buňky.

SIRT1 je zkoumán kvůli možnému zapojení do:

  • metabolická regulace;

  • mitochondriální biogeneze;

  • metabolismus glukózy;

  • metabolismus mastných kyselin;

  • zánětlivá signalizace;

  • opravy DNA;

  • buněčná stresová odpověď.

SIRT1 může ovlivňovat různé transkripční faktory a regulační proteiny.

Známou oblastí výzkumu je interakce mezi SIRT1 a PGC-1α.

SIRT1 a PGC-1α

PGC-1α je zkratka pro koaktivátor 1-alfa receptoru gama aktivovaného proliferátorem peroxizomů.

Je důležitým regulátorem metabolické adaptace a mitochondriální biogeneze.

PGC-1α může ovlivňovat geny zapojené do:

  • mitochondriální produkce energie;

  • oxidace mastných kyselin;

  • oxidativní metabolismus;

  • adaptace na vytrvalostní trénink;

  • tvorba tepla.

SIRT1 může za určitých podmínek deacetylovat PGC-1α.

Tato změna může ovlivnit aktivitu PGC-1α.

Proto se často popisuje následující výzkumná dráha:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitochondriální adaptace

Tato dráha je biologicky zajímavá, ale nepředstavuje jednoduchý přepínač zapnuto-vypnuto.

Mitochondriální biogeneze je regulována rozsáhlou sítí enzymů, transkripčních faktorů a metabolických signálů.

SIRT3 a mitochondriální funkce

SIRT3 se nachází především v mitochondriích.

Tento enzym může ovlivňovat různé mitochondriální proteiny.

Zkoumané funkce zahrnují:

  • oxidace mastných kyselin;

  • citrátový cyklus;

  • elektronový transportní řetězec;

  • antioxidační reakce;

  • metabolická adaptace.

SIRT3 může deacetylovat některé mitochondriální enzymy.

Tím se může změnit jejich aktivita.

Jedním z často zkoumaných proteinů je manganový superoxiddismutáza, zkráceně MnSOD.

MnSOD pomáhá při přeměně některých reaktivních forem kyslíku.

Tato dráha zkoumá, zda se SIRT3 podílí na mitochondriální reakci na oxidativní zátěž.

Skutečné účinky se pravděpodobně liší mezi typy buněk a biologickými podmínkami.

SIRT2: cytoplazma a dělení buněk

SIRT2 se nachází převážně v cytoplazmě, ale během určitých fází buněčného cyklu může být přítomen i v buněčném jádře.

Zkoumané funkce zahrnují:

  • regulace cytoskeletu;

  • buněčné dělení;

  • metabolismus glukózy;

  • neuronální procesy;

  • buněčná stresová odpověď.

SIRT2 může deacetylovat různé bílkoviny včetně tubulinu.

Tubulin je důležitou součástí mikrotubulů.

Mikrotubuly mimo jiné podporují:

  • buněčná struktura;

  • transport uvnitř buňky;

  • rozdělení chromozomů během buněčného dělení.

Přesný biologický význam SIRT2 se liší podle tkáně a výzkumného modelu.

SIRT4 a metabolická regulace

SIRT4 se nachází v mitochondriích.

Enzym se zkoumá v souvislosti s:

  • metabolismus aminokyselin;

  • metabolismus mastných kyselin;

  • inzulinová signalizace;

  • mitochondriální regulace.

SIRT4 má jiné enzymatické vlastnosti než SIRT1 a SIRT3.

Ne všechny sirtuiny fungují výhradně jako klasické deacetylázy.

Některé mohou ovlivňovat i jiné chemické modifikace bílkovin.

To ukazuje, že rodina sirtuinů je biologicky rozmanitá.

SIRT5 a regulace mitochondriálních bílkovin

SIRT5 se nachází převážně v mitochondriích.

Enzym může z bílkovin odstraňovat různé chemické skupiny.

Zkoumané procesy zahrnují:

  • močovinový cyklus;

  • metabolismus aminokyselin;

  • oxidace mastných kyselin;

  • oxidační stres;

  • mitochondriální produkce energie.

SIRT5 se mimo jiné zkoumá kvůli desukcinylaci.

Při tomto procesu se z bílkovin odstraňují sukcinylové skupiny.

Tyto modifikace mohou ovlivnit aktivitu metabolických enzymů.

SIRT6 a stabilita DNA

SIRT6 se nachází převážně v buněčném jádře.

Enzym se zkoumá kvůli možnému zapojení do:

  • opravy DNA;

  • regulace chromatinu;

  • stabilita telomer;

  • metabolismus glukózy;

  • zánětlivá signalizace.

SIRT6 může ovlivňovat histony.

Histony jsou bílkoviny, kolem nichž je uspořádána DNA.

Chemické změny histonů mohou ovlivnit dostupnost genetické informace.

Díky tomu může být SIRT6 zapojen do regulace genové aktivity.

Mnoho poznatků o SIRT6 pochází z experimentálních modelů.

SIRT7 a nukleolus

SIRT7 se nachází převážně v nukleolu.

Nukleolus je struktura v buněčném jádře, která se podílí na tvorbě ribozomálních složek.

SIRT7 se zkoumá v souvislosti s:

  • biogeneze ribozomů;

  • syntéza bílkovin;

  • buněčný stres;

  • opravy DNA;

  • regulace genové exprese.

Oblast výzkumu SIRT7 je méně rozsáhlá než u SIRT1 a SIRT3.

NAD⁺, sirtuiny a mitochondriální biogeneze

Mitochondrie jsou dynamické buněčné struktury.

Buňky mohou přizpůsobit mitochondriální kapacitu změnám energetické potřeby.

Fyzická námaha je známým příkladem.

Během vytrvalostního tréninku se zvyšuje energetická potřeba svalových buněk.

Tím se aktivují různé signální dráhy.

Mezi zkoumané faktory patří:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • signalizace závislá na vápníku;

  • metabolismus NAD⁺;

  • SIRT1.

Tyto dráhy mohou přispívat ke změnám mitochondriální kapacity.

Je důležité zdůraznit, že sirtuiny představují pouze jednu součást této rozsáhlé regulační sítě.

NAD⁺, sirtuiny a oxidační stres

Oxidační stres vzniká, když produkce reaktivních molekul převýší kapacitu buněčných ochranných systémů.

Sirtuiny mohou ovlivňovat určité proteiny, které se podílejí na:

  • aktivita antioxidačních enzymů;

  • mitochondriální účinnost;

  • stresová reakce;

  • mechanismy opravy.

SIRT3 se například zkoumá kvůli možným interakcím s mitochondriálními antioxidačními enzymy.

SIRT1 může ovlivňovat transkripční faktory, které se podílejí na buněčných stresových reakcích.

Tyto procesy jsou komplexní.

Vyšší aktivita sirtuinů automaticky neznamená, že bude zabráněno veškerému oxidačnímu poškození.

NAD⁺, sirtuiny a oprava DNA

Různé sirtuiny se zkoumají v souvislosti s opravou DNA.

SIRT1, SIRT6 a SIRT7 mohou ovlivňovat proteiny, které se podílejí na:

  • detekce poškození DNA;

  • organizace chromatinu;

  • oprava zlomů DNA;

  • stabilita genetického materiálu.

Enzymy PARP navíc také využívají NAD⁺.

Tím vzniká možné propojení mezi:

  • dostupnost NAD⁺;

  • aktivita PARP;

  • aktivita sirtuinů;

  • oprava DNA.

Tyto enzymové rodiny nefungují nezávisle.

Jsou součástí rozsáhlých buněčných sítí.

Sirtuiny a zánětlivá signalizace

Chronická nízkoúrovňová zánětlivá aktivita se zkoumá jako znak biologického stárnutí.

SIRT1 může ovlivňovat určité signální dráhy související se zánětem.

Jednou z často zkoumaných drah je NF-κB.

NF-κB je transkripční faktor, který se podílí na regulaci různých zánětlivých genů.

V experimentálních modelech může SIRT1 ovlivňovat určité složky NF-κB.

Význam tohoto procesu u lidí závisí na:

  • typ tkáně;

  • imunitní stav;

  • metabolické zdraví;

  • věk;

  • přítomnost onemocnění.

Sirtuiny proto nelze považovat za jednoduché protizánětlivé látky.

Sirtuiny a metabolická flexibilita

Metabolická flexibilita je schopnost těla přizpůsobovat využívání zdrojů energie.

V závislosti na podmínkách mohou buňky více využívat:

  • glukóza;

  • mastné kyseliny;

  • aminokyseliny;

  • uložené energetické rezervy.

SIRT1 a SIRT3 se zkoumají v souvislosti s metabolickou adaptací.

Mezi možné zapojené procesy patří:

  • oxidace mastných kyselin;

  • mitochondriální aktivita;

  • produkce glukózy;

  • reakce šetřící energii.

Celková metabolická flexibilita je však ovlivňována mnoha faktory.

Příklady jsou:

  • fyzická aktivita;

  • svalová hmota;

  • výživa;

  • citlivost na inzulin;

  • spánek;

  • věk.

Sirtuiny a biologické stárnutí

Zájem o sirtuiny vznikl částečně díky výzkumu délky života u jednoduchých organismů.

Studie na kvasinkách, červech a dalších modelech zkoumaly, zda by změny aktivity sirtuin mohly ovlivnit délku života a odolnost vůči stresu.

Výsledky závisely na:

  • druh organismu;

  • genetické pozadí;

  • experimentální podmínky;

  • stav výživy.

Výsledky z jednoduchých organismů nelze přímo přenést na délku lidského života.

U lidí se zkoumá především, jak sirtuiny souvisejí s:

  • metabolické zdraví;

  • funkce mitochondrií;

  • stabilita DNA;

  • buněčný stres;

  • změny související s věkem.

Neexistují důkazy, že aktivace jediné sirtuiny může zastavit stárnutí člověka.

Kalorická restrikce a sirtuiny

Kalorická restrikce znamená dlouhodobé snížení příjmu energie bez podvýživy.

V různých výzkumných modelech může kalorická restrikce ovlivňovat metabolické signální dráhy.

Zkoumané dráhy jsou:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • inzulinová signalizace;

  • metabolismus NAD⁺;

  • sirtuiny.

Některé studie naznačují, že změny dostupnosti NAD⁺ mohou přispívat k určitým buněčným reakcím.

Účinky u lidí jsou komplexní.

Dlouhodobé omezení příjmu energie může mít také nevýhody, včetně úbytku svalové hmoty nebo nedostatku živin, pokud není prováděno pečlivě.

Fyzická aktivita a výzkum sirtuin

Fyzická aktivita ovlivňuje několik metabolických systémů.

Trénink může přispět k:

  • vyšší mitochondriální kapacita;

  • lepší citlivost na inzulin;

  • změny oxidace mastných kyselin;

  • adaptace svalové tkáně;

  • kardiovaskulární kondice.

Výzkumníci zkoumají, zda jsou změny metabolismu NAD⁺ a aktivity sirtuin součástí těchto adaptací na trénink.

Účinky pohybu jsou způsobeny rozsáhlou sítí signálů.

Nelze je připsat jedinému enzymu.

Co ukazuje výzkum u lidí?

Výzkum NAD⁺ a sirtuin u lidí se stále rozvíjí.

Studie zkoumají mimo jiné prekurzory NAD⁺, jako jsou:

  • nikotinamidribosid;

  • nikotinamidmononukleotid;

  • nikotinamid.

Některé studie ukazují změny metabolitů souvisejících s NAD.

Účinky na aktivitu sirtuin v konkrétních lidských orgánech se obtížně měří přímo.

Klinické výsledky nejsou konzistentní.

Zkoumané oblasti zahrnují:

  • funkce svalů;

  • citlivost na inzulin;

  • energetický metabolismus;

  • kardiovaskulární markery;

  • fyzická výkonnost.

Je zapotřebí více dlouhodobých a rozsáhlých studií.

Omezení současného výzkumu

Mnoho poznatků o sirtuinech pochází z:

  • buněčné kultury;

  • výzkum kvasinek;

  • zvířecí modely;

  • geneticky modifikované organismy.

Tyto modely jsou důležité pro pochopení mechanismů.

Nepředpovídají však automaticky účinky u lidí.

Sirtuiny mohou mít také různé funkce v závislosti na:

  • typ buňky;

  • tkáň;

  • věk;

  • metabolický stav;

  • biologický kontext.

Účinek, který se v jednom výzkumném modelu jeví jako příznivý, může mít v jiné situaci odlišný výsledek.

Bezpečnost a stav výzkumu

Sloučeniny související s NAD⁺ a sirtuiny jsou zkoumány v rámci biochemie a molekulární medicíny.

Účinky mohou záviset na:

  • použitá sloučenina;

  • koncentrace;

  • délka výzkumu;

  • způsob podání;

  • individuální zdravotní stav;

  • současné užívání léků.

Výzkumné produkty nejsou určeny jako náhrada lékařské léčby.

Lidé se zdravotními problémy nebo užívající léky by měli svá zdravotní rozhodnutí konzultovat s kvalifikovaným lékařem.

Závěr

Sirtuiny jsou enzymy závislé na NAD⁺, které se podílejí na různých buněčných procesech.

Sedm lidských sirtuinů má různá umístění a funkce.

Zkoumané procesy mimo jiné zahrnují:

  • mitochondriální produkce energie;

  • metabolická adaptace;

  • opravy DNA;

  • regulace genů;

  • odpověď na oxidativní stres;

  • buněčné stárnutí.

NAD⁺ vytváří biologické spojení mezi energetickým stavem buňky a určitými regulačními enzymatickými reakcemi.

Vztah mezi NAD⁺ a sirtuiny je však složitý.

Změna hladiny NAD⁺ automaticky neznamená, že se aktivují všechny sirtuiny nebo že se procesy stárnutí zvrátí.

Ačkoli preklinický výzkum identifikoval mnoho zajímavých mechanismů, je zapotřebí další výzkum na lidech.

NAD⁺ a sirtuiny proto představují důležitou oblast výzkumu v rámci buněčné biologie, ale nejsou prokázanou metodou k zastavení stárnutí člověka.

Shrnutí

Sirtuiny:

  • jsou enzymy závislé na NAD⁺;

  • u lidí se vyskytují od SIRT1 až po SIRT7;

  • nacházejí se v různých částech buňky;

  • ovlivňují proteiny prostřednictvím deacetylace a dalších reakcí;

  • jsou zkoumány v souvislosti s mitochondriemi;

  • mohou se podílet na metabolické adaptaci;

  • mohou hrát možnou roli při opravách DNA;

  • jsou zkoumány v rámci vědy o biologickém stárnutí;

  • vyžadují další klinický výzkum.

Zpět na blog

Napište komentář

Upozorňujeme, že komentáře musí být před zveřejněním schváleny.