NAD⁺ og sirtuiner: energi og cellulær aldring

Indledning.

Celler skal hele tiden reagere på forandringer. Tilgængeligheden af næringsstoffer, fysisk aktivitet, oxidativ belastning, DNA-skader og ændringer i energibehovet kan alle påvirke cellens stofskifte.

En vigtig forbindelse mellem en celles energistatus og reguleringen af cellulære processer skabes af sirtuiner.

Sirtuiner er en familie af enzymer, der er afhængige af nikotinamid-adenin-dinukleotid for deres aktivitet, bedre kendt som NAD⁺.

Da NAD⁺ er tæt forbundet med cellens energistofskifte, kan sirtuiner forbinde oplysninger om en celles metaboliske tilstand med processer som:

• genregulering;

• mitokondriel funktion;

• DNA-reparation;

• respons på oxidativt stress;

• fedt- og glukosemetabolisme;

• cellulær tilpasning.

Forholdet mellem NAD⁺ og sirtuiner undersøges indgående inden for molekylærbiologi, mitokondrieforskning og forskning i biologisk aldring.

Denne artikel gennemgår, hvad sirtuiner er, hvordan de bruger NAD⁺, og hvad den nuværende forskning siger om deres mulige rolle i cellulær sundhed.

---

Hvad er sirtuiner?

Sirtuiner er enzymer, der kan fjerne bestemte kemiske grupper fra proteiner.

En vigtig aktivitet er fjernelsen af acetylgrupper. Denne proces kaldes deacetylering.

Acetylering og deacetylering kan påvirke:

• proteiners aktivitet;

• proteiners placering;

• proteiners stabilitet;

• genekspression;

• metabolisk signalering.

Hos mennesker er der identificeret syv sirtuiner:

• SIRT1;

• SIRT2;

• SIRT3;

• SIRT4;

• SIRT5;

• SIRT6;

• SIRT7.

Hver sirtuin har sin egen cellulære placering og biologiske funktion.

Nogle befinder sig hovedsageligt i cellekernen, andre i cytoplasmaet eller i mitokondrierne.

---

Hvorfor har sirtuiner brug for NAD⁺?

Sirtuiner hører til de NAD⁺-afhængige enzymer.

Under deres enzymatiske aktivitet bruger de NAD⁺ som substrat.

Dette adskiller sirtuiner fra mange andre deacetylaseenzymer.

Reaktionen forløber forenklet således:

1. et protein indeholder en acetylgruppe;

2. en sirtuin binder sig til proteinet;

3. NAD⁺ bruges;

4. acetylgruppen fjernes;

5. nikotinamid og andre reaktionsprodukter dannes;

6. proteinets funktion eller aktivitet kan ændre sig.

Da NAD⁺ er nødvendigt for denne reaktion, kan tilgængeligheden af NAD⁺ påvirke aktiviteten af bestemte sirtuiner.

Forholdet er dog ikke fuldstændig lineært. Genekspression, enzymmængde, celletype og metaboliske forhold spiller også en rolle.

---

NAD⁺ som metabolisk sensor

NAD⁺ er tæt forbundet med omdannelsen af næringsstoffer til energi.

Under metaboliske reaktioner kan NAD⁺ optage elektroner og omdannes til NADH.

Forholdet mellem NAD⁺ og NADH påvirkes af:

• glukosemetabolisme;

• fedtsyreoxidation;

• tilgængelighed af ilt;

• mitokondriel aktivitet;

• fysisk aktivitet;

• energitilgængelighed.

Fordi sirtuiner bruger NAD⁺, beskrives de undertiden som metaboliske sensorer.

Dette begreb betyder, at sirtuiner kan koble metabolisk information til ændringer i proteinaktivitet og genregulering.

Sirtuiner måler ikke energistatus på samme måde som et elektronisk måleinstrument. Deres aktivitet påvirkes af de biokemiske forhold i cellen.

---

SIRT1: den mest undersøgte sirtuin

SIRT1 er en af de mest omfattende undersøgte menneskelige sirtuiner.

Enzymet findes primært i cellekernen, men kan også forekomme i andre dele af cellen.

SIRT1 undersøges på grund af en mulig involvering i:

• metabolisk regulering;

• mitokondriel biogenese;

• glukosemetabolisme;

• fedtsyremetabolisme;

• inflammatorisk signalering;

• DNA-reparation;

• cellulær stressrespons.

SIRT1 kan påvirke forskellige transkriptionsfaktorer og regulatoriske proteiner.

Et velkendt forskningsområde er samspillet mellem SIRT1 og PGC-1α.

---

SIRT1 og PGC-1α

PGC-1α står for peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.

Det er en vigtig regulator af metabolisk tilpasning og mitokondriel biogenese.

PGC-1α kan påvirke gener, der er involveret i:

• mitokondriel energiproduktion;

• fedtsyreoxidation;

• oxidativt stofskifte;

• tilpasning til udholdenhedstræning;

• varmeproduktion.

SIRT1 kan under visse omstændigheder deacetylerere PGC-1α.

Denne ændring kan påvirke PGC-1α's aktivitet.

Derfor beskrives følgende forskningsvej ofte:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitokondriel tilpasning

Denne vej er biologisk interessant, men udgør ikke en enkel tænd-sluk-knap.

Mitokondriel biogenese reguleres af et omfattende netværk af enzymer, transkriptionsfaktorer og metaboliske signaler.

---

SIRT3 og mitokondriefunktion

SIRT3 findes primært i mitokondrierne.

Enzymet kan påvirke forskellige mitokondrielle proteiner.

Undersøgte funktioner er:

• fedtsyreoxidation;

• citronsyrecyklussen;

• ele elektrontransportkæden;

• antioxidative reaktioner;

• metabolisk tilpasning.

SIRT3 kan deacetylerere visse mitokondrielle enzymer.

Derved kan deres aktivitet ændres.

Et ofte undersøgt protein er mangansuperoxiddismutase, også kaldet MnSOD.

MnSOD hjælper med omdannelsen af visse reaktive iltforbindelser.

Denne vej undersøges for at afklare, om SIRT3 er involveret i mitokondriernes reaktion på oxidativ belastning.

De faktiske virkninger varierer sandsynligvis mellem celletyper og biologiske forhold.

---

SIRT2: cytoplasma og cel­deling

SIRT2 befinder sig hovedsageligt i cytoplasmaet, men kan under bestemte faser af cellecyklussen også være til stede i cellekernen.

Undersøgte funktioner er:

• regulering af cytoskelettet;

• celledeling;

• glukosemetabolisme;

• neurale processer;

• cellulær stressrespons.

SIRT2 kan deacetylere forskellige proteiner, herunder tubulin.

Tubulin er en vigtig bestanddel af mikrotubuli.

Mikrotubuli understøtter blandt andet:

• cellens struktur;

• transport i cellen;

• kromosomfordeling under celledeling.

SIRT2's præcise biologiske betydning varierer afhængigt af væv og forskningsmodel.

---

SIRT4 og metabolisk regulering

SIRT4 befinder sig i mitokondrier.

Enzymet undersøges i relation til:

• aminosyremetabolisme;

• fedtsyreomsætning;

• insulinsignalering;

• mitokondriel regulering.

SIRT4 har andre enzymatiske egenskaber end SIRT1 og SIRT3.

Ikke alle sirtuiner fungerer udelukkende som klassiske deacetylaser.

Nogle kan også påvirke andre kemiske modifikationer af proteiner.

Dette viser, at sirtuinfamilien er biologisk alsidig.

---

SIRT5 og mitokondriel proteinregulering

SIRT5 befinder sig hovedsageligt i mitokondrier.

Enzymet kan fjerne forskellige kemiske grupper fra proteiner.

Undersøgte processer er:

• urinstofcyklus;

• aminosyremetabolisme;

• fedtsyreoxidation;

• oxidativt stress;

• mitokondriel energiproduktion.

SIRT5 undersøges blandt andet på grund af desuccinylering.

Her fjernes succinylgrupper fra proteiner.

Disse modifikationer kan påvirke aktiviteten af metaboliske enzymer.

---

SIRT6 og DNA-stabilitet

SIRT6 befinder sig hovedsageligt i cellekernen.

Enzymet undersøges på grund af dets mulige involvering i:

• DNA-reparation;

• kromatinregulering;

• telomerstabilitet;

• glukosemetabolisme;

• inflammationssignalering.

SIRT6 kan påvirke histoner.

Histoner er proteiner, som DNA er organiseret omkring.

Kemiske ændringer af histoner kan påvirke tilgængeligheden af genetisk information.

Derfor kan SIRT6 være involveret i reguleringen af genaktivitet.

Meget af viden om SIRT6 stammer fra eksperimentelle modeller.

---

SIRT7 og nukleolus

SIRT7 befinder sig hovedsageligt i nukleolus.

Nukleolus er en struktur i cellekernen, der er involveret i produktionen af ribosomale bestanddele.

SIRT7 undersøges i relation til:

• ribosombiogenese;

• proteinsyntese;

• cellulær stress;

• DNA-reparation;

• regulering af genekspression.

Forskningsområdet omkring SIRT7 er mindre omfattende end det omkring SIRT1 og SIRT3.

---

NAD⁺, sirtuiner og mitokondriel biogenese

Mitokondrier er dynamiske cellestrukturer.

Celler kan tilpasse den mitokondrielle kapacitet til ændringer i energibehovet.

Fysisk anstrengelse er et velkendt eksempel.

Under udholdenhedstræning øges muskelcellernes energibehov.

Derved aktiveres forskellige signalveje.

Undersøgte faktorer er:

• AMPK;

• PGC-1α;

• calciumafhængig signalering;

• NAD⁺-metabolisme;

• SIRT1.

Disse signalveje kan bidrage til ændringer i mitokondriernes kapacitet.

Det er vigtigt at understrege, at sirtuiner kun udgør én del af dette omfattende reguleringsnetværk.

---

NAD⁺, sirtuiner og oxidativt stress

Oxidativt stress opstår, når produktionen af reaktive molekyler bliver større end de cellulære beskyttelsessystemers kapacitet.

Sirtuiner kan påvirke bestemte proteiner, der er involveret i:

• antioxidativ enzymaktivitet;

• mitokondriel effektivitet;

• stressrespons;

• reparationsmekanismer.

SIRT3 undersøges for eksempel på grund af mulige interaktioner med mitokondrielle antioxidative enzymer.

SIRT1 kan påvirke transkriptionsfaktorer, der er involveret i cellulære stressreaktioner.

Disse processer er komplekse.

En højere sirtuinaktivitet betyder ikke automatisk, at alle oxidative skader forebygges.

---

NAD⁺, sirtuiner og DNA-reparation

Forskellige sirtuiner undersøges i relation til DNA-reparation.

SIRT1, SIRT6 og SIRT7 kan påvirke proteiner, der er involveret i:

• påvisning af DNA-skader;

• organisering af kromatin;

• reparation af DNA-brud;

• genetisk materiales stabilitet.

Derudover bruger PARP-enzymer også NAD⁺.

Derfor er der en mulig forbindelse mellem:

• NAD⁺-tilgængelighed;

• PARP-aktivitet;

• sirtuinaktivitet;

• DNA-reparation.

Disse enzymfamilier fungerer ikke uafhængigt.

De indgår i omfattende cellulære netværk.

---

Sirtuiner og inflammationssignalering

Kronisk lavgradig inflammatorisk aktivitet undersøges som et kendetegn ved biologisk aldring.

SIRT1 kan påvirke bestemte inflammationsrelaterede signalveje.

En ofte undersøgt signalvej er NF-κB.

NF-κB er en transkriptionsfaktor, der er involveret i reguleringen af forskellige inflammatoriske gener.

I eksperimentelle modeller kan SIRT1 påvirke bestemte dele af NF-κB.

Betydningen af dette hos mennesker afhænger af:

• vævstype;

• immunstatus;

• metabolisk sundhed;

• alder;

• tilstedeværelse af sygdom.

Sirtuiner bør derfor ikke betragtes som simple antiinflammatoriske midler.

---

Sirtuiner og metabolisk fleksibilitet

Metabolisk fleksibilitet er kroppens evne til at tilpasse brugen af energikilder.

Afhængigt af omstændighederne kan celler i højere grad benytte:

• glukose;

• fedtsyrer;

• aminosyrer;

• lagrede energireserver.

SIRT1 og SIRT3 undersøges i relation til metabolisk tilpasning.

Mulige involverede processer er:

• fedtsyreoxidation;

• mitokondriel aktivitet;

• glukoseproduktion;

• energibesparende reaktioner.

Den samlede metaboliske fleksibilitet påvirkes dog af mange faktorer.

Eksempler omfatter:

• fysisk aktivitet;

• muskelmasse;

• ernæring;

• insulinfølsomhed;

• søvn;

• alder.

---

Sirtuiner og biologisk aldring

Interessen for sirtuiner opstod delvist gennem forskning i levetid hos simple organismer.

Undersøgelser i gær, orme og andre modeller undersøgte, om ændringer i sirtuinaktiviteten kunne påvirke levetid og stressmodstandsdygtighed.

Resultaterne viste sig at afhænge af:

• organismetype;

• genetisk baggrund;

• eksperimentelle forhold;

• ernæringsstatus.

Resultater fra simple organismer kan ikke direkte overføres til menneskets levetid.

Hos mennesker undersøges især, hvordan sirtuiner hænger sammen med:

• metabolisk sundhed;

• mitokondriel funktion;

• DNA-stabilitet;

• cellulær stress;

• aldersrelaterede forandringer.

Der er ingen evidens for, at aktivering af én sirtuin kan standse menneskets aldring.

---

Kalorierestriktion og sirtuiner

Kalorierestriktion betyder en langvarig reduktion af energiindtaget uden underernæring.

I forskellige forskningsmodeller kan kalorierestriktion påvirke metaboliske signalveje.

Undersøgte signalveje omfatter:

• AMPK;

• mTOR;

• insulinsignalering;

• NAD⁺-metabolisme;

• sirtuiner.

Nogle undersøgelser tyder på, at ændringer i NAD⁺-tilgængeligheden kan bidrage til bestemte cellulære reaktioner.

Effekterne hos mennesker er komplekse.

Langvarig energirestriktion kan også have ulemper, herunder tab af muskelmasse eller mangeltilstande, hvis den ikke gennemføres omhyggeligt.

---

Fysisk aktivitet og sirtuinforskning

Fysisk aktivitet påvirker flere metaboliske systemer.

Træning kan bidrage til:

• øget mitokondriel kapacitet;

• forbedret insulinfølsomhed;

• ændringer i fedtsyreoxidation;

• tilpasning af muskelvæv;

• kredsløbsform.

Forskere undersøger, om ændringer i NAD⁺-metabolismen og sirtuinaktiviteten er en del af disse træningstilpasninger.

Effekterne af motion skyldes et omfattende netværk af signaler.

De kan ikke tilskrives ét enkelt enzym.

---

Hvad viser human forskning?

Human forskning i NAD⁺ og sirtuiner er stadig under udvikling.

Undersøgelser ser blandt andet på NAD⁺-prækursorer som:

• nikotinamidribosid;

• nikotinamidmononukleotid;

• nikotinamid.

Nogle undersøgelser viser ændringer i NAD-relaterede metabolitter.

Det er vanskeligt at måle effekterne på sirtuinaktivitet i specifikke menneskelige organer direkte.

Kliniske resultater er ikke entydige.

Undersøgte områder omfatter:

• muskelfunktion;

• insulinfølsomhed;

• energiomsætning;

• kardiovaskulære markører;

• fysisk præstation.

Der er behov for flere langsigtede og omfattende studier.

---

Begrænsninger ved den nuværende forskning

Meget af viden om sirtuiner stammer fra:

• cellekulturer;

• gærforskning;

• dyremodeller;

• genetisk modificerede organismer.

Disse modeller er vigtige for forståelsen af mekanismer.

De forudsiger dog ikke automatisk virkningerne hos mennesker.

Desuden kan sirtuiner have forskellige funktioner afhængigt af:

• celletype;

• væv;

• alder;

• metabolisk tilstand;

• biologisk kontekst.

En effekt, der synes gavnlig i én forskningsmodel, kan have et andet udfald i en anden situation.

---

Sikkerhed og forskningsstatus

NAD⁺-relaterede forbindelser og sirtuiner undersøges inden for biokemi og molekylær medicin.

Virkningerne kan afhænge af:

• den anvendte forbindelse;

• koncentration;

• forskningsvarighed;

• administrationsform;

• individuel sundhed;

• samtidig medicinering.

Forskningsprodukter er ikke beregnet som erstatning for medicinsk behandling.

Personer med helbredsproblemer eller i medicinsk behandling bør drøfte medicinske beslutninger med en autoriseret læge.

---

Konklusion

Sirtuiner er NAD⁺-afhængige enzymer, der er involveret i forskellige cellulære processer.

De syv menneskelige sirtuiner har forskellige placeringer og funktioner.

Undersøgte processer omfatter blandt andet:

• mitokondriel energiproduktion;

• metabolisk tilpasning;

• DNA-reparation;

• genregulering;

• respons på oxidativt stress;

• cellulær aldring.

NAD⁺ udgør en biologisk forbindelse mellem en celles energistatus og visse regulerende enzymreaktioner.

Forholdet mellem NAD⁺ og sirtuiner er dog komplekst.

En ændring i NAD⁺ betyder ikke automatisk, at alle sirtuiner aktiveres, eller at aldringsprocesser vendes.

Selvom præklinisk forskning har identificeret mange interessante mekanismer, er der behov for mere forskning i mennesker.

NAD⁺ og sirtuiner udgør derfor et vigtigt forskningsområde inden for cellebiologi, men er ikke en dokumenteret metode til at stoppe menneskelig aldring.

---

Resumé

Sirtuiner:

• er NAD⁺-afhængige enzymer;

• findes hos mennesker fra SIRT1 til og med SIRT7;

• findes i forskellige dele af cellen;

• påvirker proteiner gennem deacetylering og andre reaktioner;

• undersøges i relation til mitokondrier;

• kan være involveret i metabolisk tilpasning;

• kan spille en mulig rolle i DNA-reparation;

• undersøges inden for videnskaben om biologisk aldring;

• kræver yderligere klinisk forskning.

---