Fusión y división mitocondrial: funcionamiento e investigación

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Fusión y fisión mitocondrial: cómo las células renuevan continuamente su red energética

Introducción

A menudo se describe a las mitocondrias como las centrales energéticas de la célula. Esta imagen es útil, pero incompleta. Las mitocondrias no son estructuras estáticas que permanecen constantemente en el mismo lugar. Se mueven, cambian de forma, se fusionan entre sí y vuelven a dividirse.

Este cambio continuo se denomina dinámica mitocondrial.

Dos procesos centrales son:

• fusión mitocondrial: dos mitocondrias se conectan entre sí;

• fisión mitocondrial: una mitocondria se divide en unidades mitocondriales más pequeñas.

La fusión y la fisión influyen en la forma, la distribución y la calidad de la red mitocondrial. Actúan en estrecha colaboración con el transporte mitocondrial, la mitofagia y la biogénesis mitocondrial. En conjunto, estos procesos ayudan a las células a adaptarse a cambios en la demanda de energía, la carga metabólica y el estrés celular.

Una red muy fusionada no es automáticamente saludable, y una fisión abundante no es automáticamente perjudicial. La función biológica depende del tipo de célula, las condiciones y el equilibrio entre ambos procesos.

¿Qué es la dinámica mitocondrial?

La dinámica mitocondrial comprende el cambio continuo de la:

• forma;

• tamaño;

• conexión entre sí;

• posición;

• distribución;

• estructura de la membrana;

• calidad.

Al observarlas con un microscopio, las mitocondrias pueden parecer pequeñas estructuras independientes, orgánulos tubulares largos o extensas redes ramificadas.

La forma puede cambiar rápidamente debido a:

• disponibilidad de nutrientes;

• nivel de oxígeno;

• actividad física;

• división celular;

• estrés oxidativo;

• daño mitocondrial;

• cambios en la demanda de energía.

La dinámica mitocondrial abarca más que la fusión y la fisión. Este sistema también incluye el transporte, la mitofagia y los cambios en la membrana interna mitocondrial.

¿Qué es la fusión mitocondrial?

Durante la fusión mitocondrial, dos mitocondrias se acercan y sus membranas se fusionan.

Dado que las mitocondrias tienen una membrana externa y una membrana interna, la fusión consta de varios pasos:

1. Las mitocondrias se acercan entre sí.

2. Las membranas externas se conectan.

3. Las membranas externas se fusionan.

4. Las membranas internas se fusionan.

5. El contenido mitocondrial puede mezclarse parcialmente.

Mediante la fusión, las mitocondrias pueden intercambiar, entre otros elementos, proteínas mitocondriales, lípidos y otros componentes.

Esto permite que una mitocondria con daños limitados pueda recibir temporalmente apoyo al conectarse con una mitocondria que funciona mejor.

La fusión contribuye así a la homogeneidad y la coherencia funcional de la red mitocondrial.

¿Qué proteínas regulan la fusión mitocondrial?

Las principales proteínas de fusión son:

• Mitofusina 1 — MFN1;

• Mitofusina 2 — MFN2;

• Proteína 1 de la atrofia óptica — OPA1.

MFN1 y MFN2 se encuentran principalmente en la membrana externa mitocondrial.

OPA1 se encuentra en la membrana interna mitocondrial.

Estas proteínas pertenecen a la familia de las dinaminas de proteínas de unión a GTP. Utilizan la energía del GTP para permitir cambios en las membranas.

El papel de MFN1

MFN1 favorece el acoplamiento y la fusión de las membranas externas mitocondriales.

MFN1 puede formar conexiones entre dos mitocondrias y ayuda a acercar sus membranas lo suficiente para hacer posible la fusión.

La actividad de MFN1 influye en:

• formación de la red mitocondrial;

• intercambio del contenido mitocondrial;

• fusión de membranas;

• adaptación mitocondrial a los cambios metabólicos.

Cuando la capacidad de fusión se reduce considerablemente, las mitocondrias pueden fragmentarse más.

El papel de MFN2

MFN2 también favorece la fusión de la membrana externa mitocondrial.

Además, MFN2 se estudia por sus posibles funciones en:

• transporte mitocondrial;

• regulación del calcio;

• metabolismo energético;

• interacciones entre las mitocondrias y el retículo endoplasmático;

• control de calidad mitocondrial.

Los cambios en el gen MFN2 pueden estar relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2A, un trastorno neurológico hereditario que afecta principalmente a los nervios periféricos.

Esto demuestra que la dinámica de las membranas mitocondriales puede ser importante para las células con prolongaciones largas y grandes necesidades de transporte mitocondrial.

El papel de OPA1

OPA1 favorece la fusión de la membrana interna mitocondrial.

Además, OPA1 desempeña un papel importante en:

• organización de las crestas mitocondriales;

• estabilidad de la membrana interna;

• producción de energía mitocondrial;

• regulación del citocromo c;

• respuestas celulares al estrés.

Las crestas son los pliegues de la membrana interna mitocondrial en los que se organizan componentes importantes de la cadena de transporte de electrones y de la ATP sintasa.

Por tanto, OPA1 influye no solo en la forma de las mitocondrias, sino también en la arquitectura de la membrana interna.

Las mutaciones en OPA1 pueden estar relacionadas con la atrofia óptica autosómica dominante.

¿Por qué es importante la fusión mitocondrial?

La fusión puede favorecer distintas funciones.

Intercambio de componentes mitocondriales

Mediante la fusión, los componentes mitocondriales pueden distribuirse por una red más amplia.

Esto puede contribuir a:

• distribución de las proteínas mitocondriales;

• intercambio de metabolitos;

• distribución de los componentes de la membrana;

• cooperación funcional.

Apoyo en caso de daño limitado

Cuando una mitocondria está parcialmente dañada, las partes funcionales pueden compartirse después de la fusión.

Esto no significa que todo el daño mitocondrial se repare mediante la fusión. Las mitocondrias gravemente dañadas deben aislarse y eliminarse.

Adaptación a las necesidades energéticas

En determinadas circunstancias, una red mitocondrial más conectada puede estar asociada con una distribución eficiente de la energía.

Sin embargo, la forma óptima de la red varía según el tipo celular y la situación metabólica.

¿Qué es la fisión mitocondrial?

En la fisión mitocondrial, una mitocondria se divide en dos o más unidades más pequeñas.

Este proceso también se denomina fisión mitocondrial.

La fisión es necesaria para:

• distribución de las mitocondrias durante la división celular;

• transporte de las mitocondrias;

• adaptación de la estructura de la red;

• separación de partes mitocondriales dañadas;

• preparación para la mitofagia.

A veces, la fisión mitocondrial se describe exclusivamente como perjudicial. Esto es incorrecto.

La fisión normal es necesaria para la organización celular y el control de calidad mitocondrial. Pueden surgir problemas cuando la regulación permanece desequilibrada durante mucho tiempo.

El papel de DRP1

Una proteína importante en la fisión mitocondrial es:

Proteína 1 relacionada con la dinamina — DRP1

DRP1 se encuentra principalmente en el citoplasma.

Cuando una mitocondria debe dividirse, DRP1 es reclutada a la membrana mitocondrial externa.

Allí, DRP1 forma estructuras mayores en forma de anillo o espiral alrededor de la mitocondria.

Los cambios en estas estructuras proteicas hacen que la membrana mitocondrial se estrangule cada vez más.

Finalmente, las membranas mitocondriales se separan.

DRP1 está regulada por varios procesos, entre ellos:

• fosforilación;

• ubiquitinación;

• modificación por SUMO;

• interacción con proteínas receptoras mitocondriales;

• cambios en la energía celular y el estrés.

¿Qué proteínas ayudan a DRP1?

DRP1 trabaja junto con varias proteínas de la membrana mitocondrial externa.

Algunos ejemplos importantes son:

• MFF;

• FIS1;

• MiD49;

• MiD51.

Estas proteínas pueden contribuir al reclutamiento y la organización de DRP1.

La función exacta varía según el tipo celular y la situación biológica.

Por tanto, la fisión mitocondrial no es la respuesta de una sola proteína, sino el resultado de una red molecular regulada.

¿Cómo se determina el sitio de fisión?

La fisión no ocurre de forma aleatoria.

Los puntos de contacto entre las mitocondrias y el retículo endoplasmático pueden ayudar a determinar dónde se estrangula una mitocondria.

El retículo endoplasmático puede organizarse alrededor de una mitocondria y provocar una constricción inicial.

Después se reclutan proteínas como DRP1.

El citoesqueleto y las proteínas de actina también pueden contribuir a la preparación del sitio de fisión.

Esto da lugar a un proceso gradual:

1. selección de una región de la membrana;

2. contacto con otras estructuras celulares;

3. constricción inicial;

4. reclutamiento de proteínas de fisión;

5. mayor estrangulamiento de la membrana;

6. separación final.

Fisión y mitofagia

La fisión mitocondrial y la mitofagia están estrechamente relacionadas.

Cuando una parte de una mitocondria resulta dañada, la división puede ayudar a separar esa parte de la red que funciona mejor.

A continuación, la parte dañada puede seleccionarse para la mitofagia.

Este proceso puede representarse de la siguiente manera:

daño → separación → reconocimiento → mitofagia → degradación lisosomal

Sin embargo, la división no provoca automáticamente la mitofagia.

No todas las mitocondrias que se dividen se degradan.

La célula utiliza señales adicionales para determinar qué componentes mitocondriales se conservan y cuáles se eliminan.

La fusión y la división actúan conjuntamente

A veces, la fusión y la división se describen como procesos opuestos.

Desde el punto de vista biológico, forman un sistema integrado.

La fusión puede:

• mezclar el contenido mitocondrial;

• favorecer la conexión de la red;

• favorecer la cooperación funcional.

La división puede:

• distribuir las mitocondrias;

• facilitar el transporte;

• aislar las partes dañadas;

• favorecer la mitofagia.

Una red mitocondrial sana cambia continuamente entre ambos estados.

El objetivo no es lograr una fusión máxima ni una división máxima, sino un equilibrio dinámico que se adapte a las necesidades de la célula.

Forma mitocondrial y producción de energía

La forma de las mitocondrias está relacionada con su función, pero la relación es compleja.

En algunas circunstancias, las redes mitocondriales alargadas se asocian con:

• distribución eficiente de metabolitos;

• mantenimiento de la producción de ATP;

• protección frente a la degradación;

• adaptación al estrés energético.

Entre otras situaciones, pueden aparecer mitocondrias más fragmentadas en:

• división celular;

• mayor movilidad mitocondrial;

• preparación para la mitofagia;

• estrés agudo;

• necesidad energética alterada.

Por lo tanto, una forma fragmentada no demuestra automáticamente la existencia de daño mitocondrial.

El significado depende de la causa, la duración y el contexto celular.

Dinámica mitocondrial y estrés oxidativo

Las mitocondrias producen especies reactivas de oxígeno durante la conversión normal de energía.

En cantidades controladas, funcionan como moléculas señalizadoras.

Una sobreproducción prolongada puede provocar estrés oxidativo.

El estrés oxidativo puede influir en:

• actividad de DRP1;

• fisión mitocondrial;

• potencial de membrana;

• proteínas mitocondriales;

• ADN mitocondrial;

• mitofagia.

Un cambio prolongado hacia la fragmentación mitocondrial se asocia en distintos modelos de investigación con una alteración de la producción de energía y un aumento del estrés celular.

Sin embargo, esto no demuestra que la fragmentación sea siempre la causa inicial. La fragmentación también puede ser una respuesta adaptativa o una consecuencia del daño.

Dinámica mitocondrial y envejecimiento biológico

Durante el envejecimiento biológico pueden producirse cambios en:

• producción de energía mitocondrial;

• forma mitocondrial;

• mitofagia;

• función lisosomal;

• biogénesis mitocondrial;

• equilibrio oxidativo.

Los cambios en la regulación de MFN1, MFN2, OPA1 y DRP1 se investigan como posibles componentes de los cambios mitocondriales relacionados con la edad.

Sin embargo, es demasiado simplista explicar el envejecimiento únicamente como un exceso de fisión o una falta de fusión.

El envejecimiento comprende varios procesos interconectados, entre ellos:

• daño del ADN;

• cambios epigenéticos;

• senescencia celular;

• señalización inflamatoria;

• pérdida de la proteostasis;

• cambios en el metabolismo energético.

La dinámica mitocondrial constituye una parte de esta red más amplia.

Dinámica mitocondrial en las células nerviosas

Las neuronas tienen una estructura particular.

Algunas prolongaciones nerviosas son muy largas. Por ello, las mitocondrias deben transportarse a los lugares donde se necesita mucha energía, como las sinapsis.

La fisión mitocondrial puede formar unidades mitocondriales más pequeñas que se transportan con mayor facilidad a través de las prolongaciones nerviosas.

La fusión puede contribuir a:

• intercambio del contenido mitocondrial;

• mantenimiento de la función de la red;

• control de calidad mitocondrial.

Los cambios en la dinámica mitocondrial se investigan en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas.

Las alteraciones genéticas en MFN2 y OPA1 muestran que la alteración de las proteínas de fusión puede tener consecuencias graves para determinadas células nerviosas.

Dinámica mitocondrial y corazón

Las células del músculo cardíaco necesitan continuamente mucho ATP.

Por ello, las mitocondrias ocupan una gran parte del volumen de las células del músculo cardíaco.

La fusión mitocondrial, la fisión y la mitofagia se investigan en:

• envejecimiento cardíaco;

• isquemia;

• lesión por reperfusión;

• insuficiencia cardíaca;

• miocardiopatía diabética;

• carga oxidativa.

Un buen equilibrio puede contribuir al control de calidad mitocondrial y a la adaptación al estrés metabólico.

Sin embargo, el significado preciso de la fusión y la fisión varía según la fase de la enfermedad y el modelo de investigación.

Dinámica mitocondrial y salud metabólica

Las mitocondrias desempeñan un papel importante en:

• oxidación de la glucosa;

• oxidación de ácidos grasos;

• flexibilidad metabólica;

• producción de calor;

• producción de ATP.

Los cambios en la forma de las mitocondrias se investigan en:

• obesidad;

• resistencia a la insulina;

• diabetes tipo 2;

• síndrome metabólico;

• enfermedad hepática grasa metabólica.

La dinámica mitocondrial responde a los nutrientes y a las señales metabólicas.

El resultado varía según el tejido.

Un cambio en las células hepáticas puede tener un significado diferente del mismo cambio en las células musculares, adiposas o nerviosas.

Dinámica mitocondrial y tejido muscular

Las células musculares se adaptan a la carga física.

El entrenamiento puede influir en:

• biogénesis mitocondrial;

• fusión mitocondrial;

• fisión mitocondrial;

• mitofagia;

• capacidad oxidativa.

Durante el ejercicio aumenta la demanda energética.

El entrenamiento repetido puede provocar adaptaciones en la cantidad, la estructura y la función de las mitocondrias.

La dinámica mitocondrial forma parte de esta adaptación.

La respuesta depende de:

• tipo de entrenamiento;

• intensidad;

• duración;

• recuperación;

• edad;

• salud metabólica.

¿Una mayor fusión mitocondrial siempre es mejor?

No.

Una red fuertemente fusionada puede ser funcional en determinadas circunstancias, pero una fusión excesiva también puede dificultar la separación y eliminación de componentes dañados.

Una fisión insuficiente puede afectar a:

• transporte mitocondrial;

• distribución durante la división celular;

• mitofagia;

• control de calidad mitocondrial.

Un exceso de fisión también puede ser perjudicial cuando provoca una fragmentación prolongada y la pérdida de la función de la red.

El equilibrio óptimo es dinámico y depende del contexto.

¿Pueden la fusión y la fisión modularse con fines terapéuticos?

Los investigadores estudian distintas posibilidades para influir en la dinámica mitocondrial.

Entre los puntos de intervención estudiados se encuentran:

• DRP1;

• MFN1;

• MFN2;

• OPA1;

• estructura de la membrana mitocondrial;

• mitofagia;

• biogénesis mitocondrial.

Estas estrategias se encuentran en gran medida en fases preclínicas o en etapas tempranas de investigación traslacional.

Un problema importante es que las mismas proteínas tienen múltiples funciones.

Por lo tanto, inhibir o activar una vía durante mucho tiempo puede causar efectos inesperados.

Además, un cambio que parece beneficioso en un órgano puede tener un efecto diferente en otro tejido.

Limitaciones de la investigación actual

Las limitaciones importantes son:

• gran parte de la investigación se ha realizado en células y animales;

• la forma mitocondrial varía considerablemente entre los tejidos;

• la fusión y la fisión cambian rápidamente;

• una instantánea no muestra toda la dinámica;

• la fragmentación mitocondrial no demuestra automáticamente una disfunción;

• los cambios moleculares no siempre predicen los resultados clínicos;

• los efectos a largo plazo de una modulación dirigida aún no se conocen suficientemente.

Por lo tanto, los resultados de investigación deben evaluarse en función del modelo utilizado, el método de medición y el contexto biológico.

Conclusión

Las mitocondrias forman una red en constante cambio.

Mediante la fusión mitocondrial, las mitocondrias pueden fusionar parcialmente sus membranas y su contenido. MFN1 y MFN2 favorecen principalmente la fusión de la membrana externa, mientras que OPA1 es importante para la membrana interna y la estructura de las crestas mitocondriales.

Mediante la fisión mitocondrial, las mitocondrias pueden dividirse. DRP1 desempeña un papel central en este proceso y colabora con varias proteínas de la membrana mitocondrial externa.

La fusión favorece, entre otras cosas, la conexión de la red y el intercambio de componentes mitocondriales.

La fisión favorece, entre otras cosas, el transporte y la distribución mitocondriales, así como la separación de componentes mitocondriales dañados.

Ambos procesos colaboran con la mitofagia y la biogénesis mitocondrial.

Por lo tanto, una red mitocondrial saludable no está ni máximamente fusionada ni máximamente fragmentada. Adapta continuamente su estructura a las necesidades de la célula.

Resumen

La fusión y la fisión mitocondriales son componentes centrales de la dinámica mitocondrial. MFN1, MFN2 y OPA1 favorecen la fusión. DRP1 y varios receptores de membrana regulan la fisión. La fusión permite el intercambio y la formación de redes, mientras que la fisión contribuye al transporte, la distribución y el control de calidad mitocondrial. Un equilibrio dinámico entre ambos procesos favorece la adaptación de las mitocondrias a las necesidades energéticas y al estrés celular.

Descargo de responsabilidad sobre la investigación

Esta información está destinada exclusivamente a fines educativos y científicos. Los mecanismos descritos no constituyen asesoramiento médico ni deben interpretarse como un diagnóstico, tratamiento, prevención o cura comprobados de ninguna enfermedad. Los productos de investigación de Peptidera están destinados exclusivamente al uso en investigación (RUO) y no al consumo humano.

Investigaciones científicas y lecturas adicionales

1. Chen W. et al. — Mitochondrial dynamics in health and disease. Una revisión exhaustiva de la fusión, fisión, mitofagia, transporte y funciones mitocondriales. Leer la revisión científica

2. Ni H.M. et al. — Mitochondrial dynamics and mitochondrial quality control. Sobre la colaboración entre fusión, fisión, transporte y mitofagia. Leer la revisión completa de la investigación

3. Chen H. y Chan D.C. — Mitochondrial dynamics: fusion, fission, movement and mitophagy. Una revisión fundamental de la dinámica mitocondrial y las enfermedades neurológicas. Ver la publicación

4. Adebayo M. et al. — Mitochondrial Fusion and Fission: The Fine-Tune Balance for Cellular Homeostasis. Sobre la regulación molecular y la alteración de la dinámica mitocondrial. Leer la revisión

5. Quiles J.M. y Gustafsson Å.B. — The role of mitochondrial fission in cardiovascular health and disease. Sobre la fisión mitocondrial en la investigación cardiovascular. Leer la revisión cardiovascular

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Categoría:

Mitocondrias y energía celular

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