Fusión y división mitocondrial: funcionamiento e investigación
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Fusión y fisión mitocondrial: cómo las células renuevan continuamente su red energética
Introducción
A menudo se describe a las mitocondrias como las centrales energéticas de la célula. Esta imagen resulta útil, pero es incompleta. Las mitocondrias no son estructuras estáticas que permanecen continuamente en el mismo lugar. Se mueven, cambian de forma, se fusionan entre sí y vuelven a dividirse.
Este cambio continuo se denomina dinámica mitocondrial.
Dos procesos centrales son:
-
fusión mitocondrial: dos mitocondrias se conectan entre sí;
-
fisión o división mitocondrial: una mitocondria se divide en unidades mitocondriales más pequeñas.
La fusión y la fisión influyen en la forma, la distribución y la calidad de la red mitocondrial. Trabajan en estrecha coordinación con el transporte mitocondrial, la mitofagia y la biogénesis mitocondrial. En conjunto, estos procesos ayudan a las células a adaptarse a cambios en la demanda energética, la carga metabólica y el estrés celular.
Una red muy fusionada no es automáticamente saludable, y una fisión abundante no es automáticamente perjudicial. La función biológica depende del tipo de célula, las circunstancias y el equilibrio entre ambos procesos.
¿Qué es la dinámica mitocondrial?
La dinámica mitocondrial abarca el cambio continuo de la:
-
forma;
-
tamaño;
-
conexión entre sí;
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posición;
-
distribución;
-
estructura de la membrana;
-
calidad.
Al observarlas con un microscopio, las mitocondrias pueden verse como pequeñas estructuras independientes, orgánulos tubulares alargados o extensas redes ramificadas.
La forma puede cambiar rápidamente debido a:
-
disponibilidad de nutrientes;
-
nivel de oxígeno;
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actividad física;
-
división celular;
-
estrés oxidativo;
-
daño mitocondrial;
-
cambios en la demanda energética.
La dinámica mitocondrial abarca más que la fusión y la fisión. El transporte, la mitofagia y los cambios en la membrana interna mitocondrial también forman parte de este sistema.
¿Qué es la fusión mitocondrial?
Durante la fusión mitocondrial, dos mitocondrias se acercan y sus membranas se fusionan.
Como las mitocondrias tienen una membrana externa y una membrana interna, la fusión consta de varios pasos:
-
Las mitocondrias se desplazan unas hacia otras.
-
Las membranas externas se conectan.
-
Las membranas externas se fusionan.
-
Las membranas internas se fusionan.
-
El contenido mitocondrial puede mezclarse parcialmente.
Mediante la fusión, las mitocondrias pueden intercambiar, entre otras cosas, proteínas mitocondriales, lípidos y otros componentes.
De este modo, una mitocondria con daños limitados puede recibir temporalmente apoyo al conectarse con una mitocondria que funciona mejor.
Por ello, la fusión contribuye a la homogeneidad y la cohesión funcional de la red mitocondrial.
¿Qué proteínas regulan la fusión mitocondrial?
Las principales proteínas de fusión son:
-
Mitofusina 1 — MFN1;
-
Mitofusina 2 — MFN2;
-
Proteína 1 de la atrofia óptica — OPA1.
MFN1 y MFN2 se encuentran principalmente en la membrana externa mitocondrial.
OPA1 se encuentra en la membrana interna mitocondrial.
Estas proteínas pertenecen a la familia de las dinaminas de proteínas de unión al GTP. Utilizan la energía del GTP para posibilitar cambios en las membranas.
El papel de MFN1
MFN1 favorece el acoplamiento y la fusión de las membranas externas mitocondriales.
MFN1 puede formar conexiones entre dos mitocondrias y ayuda a acercar sus membranas lo suficiente para permitir la fusión.
La actividad de MFN1 influye en:
-
formación de redes mitocondriales;
-
intercambio del contenido mitocondrial;
-
fusión de membranas;
-
adaptación mitocondrial a los cambios metabólicos.
Cuando la capacidad de fusión se reduce considerablemente, las mitocondrias pueden fragmentarse más.
El papel de MFN2
MFN2 también favorece la fusión de la membrana externa mitocondrial.
Además, MFN2 se estudia por sus posibles funciones en:
-
transporte mitocondrial;
-
regulación del calcio;
-
metabolismo energético;
-
interacciones entre las mitocondrias y el retículo endoplasmático;
-
control de calidad mitocondrial.
Los cambios en el gen MFN2 pueden estar relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A, un trastorno neurológico hereditario que afecta principalmente a los nervios periféricos.
Esto demuestra que la dinámica de las membranas mitocondriales puede ser importante para las células con prolongaciones largas y altas exigencias de transporte mitocondrial.
El papel de OPA1
OPA1 favorece la fusión de la membrana interna mitocondrial.
Además, OPA1 desempeña un papel importante en:
-
organización de las crestas mitocondriales;
-
estabilidad de la membrana interna;
-
producción de energía mitocondrial;
-
regulación del citocromo c;
-
respuestas celulares al estrés.
Las crestas son los pliegues de la membrana interna mitocondrial donde se organizan componentes importantes de la cadena de transporte de electrones y de la ATP sintasa.
Por lo tanto, OPA1 no solo influye en la forma de las mitocondrias, sino también en la arquitectura de la membrana interna.
Las mutaciones en OPA1 pueden estar relacionadas con la atrofia óptica autosómica dominante.
¿Por qué es importante la fusión mitocondrial?
La fusión puede contribuir a diversas funciones.
Intercambio de componentes mitocondriales
Mediante la fusión, los componentes mitocondriales pueden distribuirse por una red más extensa.
Esto puede contribuir a:
-
distribución de proteínas mitocondriales;
-
intercambio de metabolitos;
-
distribución de componentes de membrana;
-
cooperación funcional.
Apoyo en caso de daño limitado
Cuando una mitocondria está parcialmente dañada, sus componentes funcionales pueden compartirse después de la fusión.
Esto no significa que todo el daño mitocondrial se repare mediante la fusión. Por el contrario, las mitocondrias gravemente dañadas deben aislarse y eliminarse.
Adaptación a las necesidades energéticas
Una red mitocondrial más conectada puede asociarse, en determinadas circunstancias, con una distribución eficiente de la energía.
Sin embargo, la forma óptima de la red varía según el tipo celular y la situación metabólica.
¿Qué es la fisión mitocondrial?
En la fisión mitocondrial, una mitocondria se divide en dos o más unidades pequeñas.
Este proceso también se denomina fisión mitocondrial.
La fisión es necesaria para:
-
distribución de las mitocondrias durante la división celular;
-
transporte de mitocondrias;
-
adaptación de la estructura de la red;
-
separación de partes mitocondriales dañadas;
-
preparación para la mitofagia.
A veces, la fisión mitocondrial se describe exclusivamente como perjudicial. Esto es incorrecto.
La fisión normal es necesaria para la organización celular y el control de calidad mitocondrial. Pueden surgir problemas cuando la regulación permanece desequilibrada durante mucho tiempo.
La función de DRP1
Una proteína importante en la fisión mitocondrial es:
Proteína 1 relacionada con la dinamina — DRP1
DRP1 se encuentra principalmente en el citoplasma.
Cuando una mitocondria debe dividirse, DRP1 se recluta en la membrana mitocondrial externa.
Allí, DRP1 forma estructuras más grandes en forma de anillo o espiral alrededor de la mitocondria.
Estos cambios en las estructuras proteicas hacen que la membrana mitocondrial se constriña cada vez más.
Finalmente, las membranas mitocondriales se separan.
DRP1 se regula mediante diversos procesos, entre ellos:
-
fosforilación;
-
ubiquitinación;
-
modificación por SUMO;
-
interacción con proteínas receptoras mitocondriales;
-
cambios en la energía celular y el estrés.
¿Qué proteínas ayudan a DRP1?
DRP1 trabaja junto con varias proteínas de la membrana mitocondrial externa.
Algunos ejemplos importantes son:
-
MFF;
-
FIS1;
-
MiD49;
-
MiD51.
Estas proteínas pueden contribuir al reclutamiento y la organización de DRP1.
La función precisa varía según el tipo de célula y la situación biológica.
Por lo tanto, la fisión mitocondrial no es una respuesta de una sola proteína, sino el resultado de una red molecular regulada.
¿Cómo se determina el sitio de fisión?
La fisión no ocurre de forma aleatoria.
Los puntos de contacto entre las mitocondrias y el retículo endoplasmático pueden ayudar a determinar dónde se constriñe una mitocondria.
El retículo endoplasmático puede organizarse alrededor de una mitocondria y provocar una constricción inicial.
Después se reclutan proteínas como DRP1.
El citoesqueleto y las proteínas de actina también pueden contribuir a preparar el sitio de fisión.
Esto da lugar a un proceso gradual:
-
selección de una región de la membrana;
-
contacto con otras estructuras celulares;
-
constricción inicial;
-
reclutamiento de proteínas de fisión;
-
mayor constricción de la membrana;
-
separación final.
Fisión y mitofagia
La fisión mitocondrial y la mitofagia están estrechamente relacionadas.
Cuando una parte de una mitocondria resulta dañada, la fisión puede ayudar a separar esa parte de la red que funciona mejor.
A continuación, la parte dañada puede seleccionarse para la mitofagia.
Este proceso puede representarse de la siguiente manera:
daño → separación → reconocimiento → mitofagia → degradación lisosomal
Sin embargo, la fisión no provoca automáticamente la mitofagia.
No todas las mitocondrias que se dividen se degradan.
La célula utiliza señales adicionales para determinar qué partes mitocondriales se conservan y cuáles se eliminan.
La fusión y la fisión colaboran
La fusión y la fisión se describen a veces como procesos opuestos.
Desde el punto de vista biológico, forman un único sistema integrado.
La fusión puede:
-
mezclar el contenido mitocondrial;
-
favorecer la conexión de la red;
-
promover la cooperación funcional.
La fisión puede:
-
distribuir las mitocondrias;
-
facilitar el transporte;
-
aislar las partes dañadas;
-
apoyar la mitofagia.
Una red mitocondrial sana cambia continuamente entre ambos estados.
El objetivo no es una fusión máxima ni una fisión máxima, sino un equilibrio dinámico que se adapte a las necesidades de la célula.
Morfología mitocondrial y producción de energía
La morfología de las mitocondrias está relacionada con su función, pero la relación es compleja.
En algunas circunstancias, las redes mitocondriales alargadas se asocian con:
-
distribución eficiente de metabolitos;
-
mantenimiento de la producción de ATP;
-
protección frente a la degradación;
-
adaptación al estrés energético.
Entre otras situaciones, pueden aparecer mitocondrias más fragmentadas en:
-
división celular;
-
mayor movilidad mitocondrial;
-
preparación para la mitofagia;
-
estrés agudo;
-
necesidades energéticas alteradas.
Por lo tanto, una morfología fragmentada no demuestra automáticamente la existencia de daño mitocondrial.
El significado depende de la causa, la duración y el contexto celular.
Dinámica mitocondrial y estrés oxidativo
Las mitocondrias producen especies reactivas de oxígeno durante la conversión normal de energía.
En cantidades controladas, estas funcionan como moléculas de señalización.
Cuando se produce en exceso durante un periodo prolongado, puede aparecer estrés oxidativo.
El estrés oxidativo puede influir en:
-
actividad de DRP1;
-
escisión mitocondrial;
-
potencial de membrana;
-
proteínas mitocondriales;
-
ADN mitocondrial;
-
mitofagia.
Un cambio prolongado hacia la fragmentación mitocondrial se asocia en diversos modelos de investigación con una producción de energía alterada y un aumento del estrés celular.
Sin embargo, esto no demuestra que la fragmentación sea siempre la causa original. La fragmentación también puede ser una respuesta adaptativa o una consecuencia del daño.
Dinámica mitocondrial y envejecimiento biológico
Durante el envejecimiento biológico pueden producirse cambios en:
-
producción de energía mitocondrial;
-
morfología mitocondrial;
-
Mitofagia;
-
función lisosomal;
-
biogénesis mitocondrial;
-
equilibrio oxidativo.
Los cambios en la regulación de MFN1, MFN2, OPA1 y DRP1 se investigan como posibles componentes de los cambios mitocondriales relacionados con la edad.
Sin embargo, es demasiado simplista explicar el envejecimiento únicamente como un exceso de fisión o una escasez de fusión.
El envejecimiento comprende varios procesos interconectados, entre ellos:
-
daño en el ADN;
-
cambios epigenéticos;
-
senescencia celular;
-
señalización inflamatoria;
-
pérdida de la proteostasis;
-
cambios en el metabolismo energético.
La dinámica mitocondrial constituye una parte de esta red más amplia.
Dinámica mitocondrial en las células nerviosas
Las neuronas tienen una estructura particular.
Algunas prolongaciones nerviosas son muy largas. Por eso, las mitocondrias deben transportarse a lugares donde se necesita mucha energía, como las sinapsis.
La escisión mitocondrial puede formar unidades mitocondriales más pequeñas que se transportan con mayor facilidad por las prolongaciones nerviosas.
La fusión puede contribuir a:
-
intercambio del contenido mitocondrial;
-
mantenimiento de la función de la red;
-
control de calidad mitocondrial.
Los cambios en la dinámica mitocondrial se investigan en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas.
Las anomalías genéticas en MFN2 y OPA1 muestran que la alteración de las proteínas de fusión puede tener consecuencias graves para determinadas células nerviosas.
Dinámica mitocondrial y corazón
Las células del músculo cardíaco necesitan continuamente grandes cantidades de ATP.
Por eso, las mitocondrias ocupan una gran parte del volumen de las células del músculo cardíaco.
La fusión mitocondrial, la escisión y la mitofagia se investigan en:
-
envejecimiento cardíaco;
-
isquemia;
-
lesión por reperfusión;
-
insuficiencia cardíaca;
-
miocardiopatía diabética;
-
carga oxidativa.
Un buen equilibrio puede contribuir al control de calidad mitocondrial y a la adaptación al estrés metabólico.
Sin embargo, el significado preciso de la fusión y la escisión varía según la fase de la enfermedad y el modelo de investigación.
Dinámica mitocondrial y salud metabólica
Las mitocondrias desempeñan un papel importante en:
-
oxidación de la glucosa;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
flexibilidad metabólica;
-
producción de calor;
-
producción de ATP.
Los cambios en la forma de las mitocondrias se investigan en:
-
obesidad;
-
resistencia a la insulina;
-
diabetes tipo 2;
-
síndrome metabólico;
-
enfermedad hepática esteatósica metabólica.
La dinámica mitocondrial responde a los nutrientes y las señales metabólicas.
El resultado varía según el tejido.
Un cambio en las células hepáticas puede tener un significado diferente del mismo cambio en las células musculares, adiposas o nerviosas.
Dinámica mitocondrial y tejido muscular
Las células musculares se adaptan a la carga física.
El entrenamiento puede influir en:
-
biogénesis mitocondrial;
-
fusión mitocondrial;
-
escisión mitocondrial;
-
Mitofagia;
-
capacidad oxidativa.
Durante el ejercicio aumenta la demanda de energía.
El entrenamiento repetido puede provocar adaptaciones en la cantidad, estructura y función de las mitocondrias.
La dinámica mitocondrial forma parte de esta adaptación.
La respuesta depende de:
-
tipo de entrenamiento;
-
intensidad;
-
duración;
-
recuperación;
-
edad;
-
salud metabólica.
¿Una mayor fusión mitocondrial siempre es mejor?
No.
Una red muy fusionada puede ser funcional en determinadas circunstancias, pero una fusión excesiva también puede dificultar la separación y eliminación de componentes dañados.
Una escisión insuficiente puede influir en:
-
transporte mitocondrial;
-
distribución durante la división celular;
-
Mitofagia;
-
control de calidad mitocondrial.
Un exceso de fisión también puede ser perjudicial si provoca una fragmentación prolongada y la pérdida de la función de la red.
El equilibrio óptimo es dinámico y depende del contexto.
¿Pueden influirse terapéuticamente la fusión y la fisión?
Los investigadores estudian varias posibilidades para influir en la dinámica mitocondrial.
Entre los puntos de intervención estudiados se encuentran:
-
DRP1;
-
MFN1;
-
MFN2;
-
OPA1;
-
Estructura de la membrana mitocondrial;
-
Mitofagia;
-
Biogénesis mitocondrial.
Estas estrategias se encuentran en gran medida en investigación preclínica o translacional temprana.
Un problema importante es que las mismas proteínas tienen múltiples funciones.
Por lo tanto, inhibir o activar una vía durante un periodo prolongado puede provocar efectos inesperados.
Además, un cambio que parece beneficioso en un órgano puede tener un efecto diferente en otro tejido.
Limitaciones de la investigación actual
Las limitaciones importantes son:
-
Gran parte de la investigación se ha realizado en células y animales;
-
La forma mitocondrial varía considerablemente entre los tejidos;
-
La fusión y la fisión cambian rápidamente;
-
Una instantánea no muestra toda la dinámica;
-
La fragmentación mitocondrial no demuestra automáticamente una disfunción;
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Los cambios moleculares no siempre predicen los resultados clínicos;
-
Los efectos a largo plazo de una intervención dirigida aún no se conocen suficientemente.
Por lo tanto, los resultados de investigación deben evaluarse en función del modelo utilizado, el método de medición y el contexto biológico.
Conclusión
Las mitocondrias forman una red en cambio constante.
Mediante la fusión mitocondrial, las mitocondrias pueden fusionar parcialmente sus membranas y su contenido. MFN1 y MFN2 favorecen principalmente la fusión de la membrana externa, mientras que OPA1 es importante para la membrana interna y la estructura de las crestas mitocondriales.
Mediante la fisión mitocondrial, las mitocondrias pueden dividirse. DRP1 desempeña un papel central en este proceso y colabora con varias proteínas de la membrana mitocondrial externa.
La fusión favorece, entre otros procesos, la conexión de la red y el intercambio de componentes mitocondriales.
La fisión favorece, entre otros procesos, el transporte y la distribución mitocondriales, así como la separación de componentes mitocondriales dañados.
Ambos procesos colaboran con la mitofagia y la biogénesis mitocondrial.
Por lo tanto, una red mitocondrial saludable no está fusionada ni fragmentada al máximo. Adapta continuamente su estructura a las necesidades de la célula.
Resumen
La fusión y la fisión mitocondriales son componentes centrales de la dinámica mitocondrial. MFN1, MFN2 y OPA1 favorecen la fusión. DRP1 y varios receptores de membrana regulan la fisión. La fusión permite el intercambio y la formación de redes, mientras que la fisión contribuye al transporte, la distribución y el control de calidad mitocondrial. Un equilibrio dinámico entre ambos procesos favorece la adaptación de las mitocondrias a las necesidades energéticas y al estrés celular.
Aviso de investigación
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Ni H.M. et al. — Dinámica mitocondrial y control de calidad mitocondrial. Sobre la interacción entre fusión, fisión, transporte y mitofagia. Leer la revisión completa de la investigación
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Chen H. y Chan D.C. — Dinámica mitocondrial: fusión, fisión, movimiento y mitofagia. Una revisión fundamental de la dinámica mitocondrial y las enfermedades neurológicas. Ver la publicación
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Adebayo M. et al. — Fusión y fisión mitocondrial: el equilibrio preciso para la homeostasis celular. Sobre la regulación molecular y la alteración de la dinámica mitocondrial. Leer la revisión
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Quiles J.M. y Gustafsson Å.B. — El papel de la fisión mitocondrial en la salud y la enfermedad cardiovasculares. Sobre la fisión mitocondrial en la investigación cardiovascular. Leer la revisión cardiovascular
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