Proteostasis mitocondrial: chaperonas y proteasas
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Proteostasis mitocondrial: cómo las chaperonas y las proteasas supervisan la calidad de las proteínas
Introducción
Las mitocondrias suelen describirse como las centrales energéticas de la célula. Para producir ATP de manera eficiente, miles de proteínas mitocondriales deben sintetizarse correctamente, transportarse al lugar adecuado, plegarse en la forma tridimensional correcta y ensamblarse después en complejos proteicos funcionales.
Este proceso es vulnerable. Las proteínas pueden plegarse incorrectamente, dañarse por el estrés oxidativo o perder su función debido a cambios genéticos, variaciones de temperatura o alteraciones del metabolismo energético mitocondrial.
Por ello, las células disponen de un sistema amplio de control de calidad de las proteínas mitocondriales. Este sistema se denomina proteostasis mitocondrial.
La proteostasis es una combinación de:
-
proteína: proteína;
-
homeostasis: equilibrio biológico.
La proteostasis mitocondrial comprende todos los procesos que regulan la calidad, cantidad, plegamiento, ubicación y degradación de las proteínas mitocondriales.
Los componentes importantes son:
-
chaperonas mitocondriales;
-
proteasas mitocondriales;
-
importación de proteínas;
-
la respuesta mitocondrial a las proteínas mal plegadas;
-
el sistema ubiquitina-proteasoma;
-
vesículas derivadas de las mitocondrias;
-
mitofagia.
Cuando estos sistemas colaboran adecuadamente, las proteínas dañadas pueden repararse o eliminarse. Cuando la carga supera la capacidad de reparación, pueden formarse agregados de proteínas y disminuir la función mitocondrial.
¿Por qué las mitocondrias necesitan su propio control de calidad de las proteínas?
Las mitocondrias llevan a cabo varios procesos esenciales:
-
fosforilación oxidativa;
-
producción de ATP;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
ciclo del ácido cítrico;
-
regulación del calcio;
-
síntesis de determinados metabolitos;
-
regulación del estrés celular;
-
señalización de la apoptosis.
Para estos procesos se necesitan muchas proteínas especializadas.
Una proteína mal plegada puede:
-
perder su función normal;
-
alterar otras proteínas;
-
agregarse;
-
dañar las membranas mitocondriales;
-
afectar la cadena de transporte de electrones;
-
aumentar el estrés oxidativo.
Por lo tanto, la calidad de las proteínas mitocondriales debe controlarse continuamente.
¿Dónde se producen las proteínas mitocondriales?
Las mitocondrias contienen su propio ADN, pero este solo codifica un pequeño número de proteínas mitocondriales.
La mayor parte de las proteínas mitocondriales está codificada por el ADN del núcleo celular.
Estas proteínas son producidas por ribosomas en el citoplasma y luego transportadas a las mitocondrias.
El proceso consta de varios pasos:
-
Se produce una proteína mitocondrial.
-
Una señal molecular de direccionamiento guía la proteína hacia la mitocondria.
-
Los complejos de transporte reconocen la proteína.
-
La proteína atraviesa las membranas mitocondriales.
-
Las chaperonas ayudan al plegamiento.
-
La proteína se transporta a la ubicación mitocondrial correcta.
-
La proteína se incorpora a un complejo funcional.
Un error en uno de estos pasos puede alterar la proteostasis mitocondrial.
La función del complejo TOM
TOM significa:
Translocasa de la membrana mitocondrial externa
El complejo TOM se encuentra en la membrana externa mitocondrial.
Muchas proteínas mitocondriales utilizan este complejo como puerta de entrada.
El complejo TOM:
-
reconoce las señales de importación mitocondrial;
-
se une a proteínas mitocondriales nuevas;
-
favorece el transporte a través de la membrana externa;
-
coopera con sistemas de transporte de la membrana interna.
Después de atravesar el complejo TOM, las proteínas pueden dirigirse a distintos compartimentos mitocondriales.
La función de los complejos TIM
TIM significa:
Translocasa de la membrana mitocondrial interna
Los complejos TIM se encuentran en la membrana interna mitocondrial.
Los sistemas importantes son:
-
TIM23;
-
TIM22.
TIM23 favorece la importación de muchas proteínas a la matriz mitocondrial o a la membrana interna.
TIM22 ayuda a insertar determinadas proteínas transportadoras en la membrana interna.
El potencial de membrana mitocondrial desempeña un papel importante en varios procesos de importación.
Cuando el potencial de membrana disminuye considerablemente, la importación de proteínas puede verse alterada.
¿Qué son las chaperonas mitocondriales?
Las chaperonas son proteínas que ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente.
A veces se las denomina acompañantes moleculares.
Las chaperonas evitan que las proteínas nuevas o parcialmente desplegadas se unan entre sí de forma no deseada.
Las chaperonas mitocondriales importantes son:
-
mtHSP70;
-
HSP60;
-
HSP10;
-
DNAJA3.
Las chaperonas pueden:
-
guiar a las proteínas nuevas;
-
limitar la agregación de proteínas;
-
intentar volver a plegar las proteínas plegadas incorrectamente;
-
favorecer la importación de proteínas;
-
estabilizar temporalmente las proteínas.
Las chaperonas no pasan a formar parte permanentemente de la proteína final. Apoyan el proceso y después se reutilizan.
La función de mtHSP70
mtHSP70 se encuentra principalmente en la matriz mitocondrial.
La proteína contribuye a:
-
importación de proteínas mitocondriales;
-
plegamiento de proteínas;
-
protección frente a la agregación;
-
adaptación al estrés mitocondrial.
mtHSP70 utiliza ATP para adoptar distintas formas y unirse temporalmente a proteínas.
De este modo, una proteína recién importada puede plegarse de forma controlada.
Las investigaciones muestran que mtHSP70 coopera con LONP1 en el plegamiento de proteínas mitocondriales. Por tanto, LONP1 no funciona exclusivamente como enzima de degradación, sino que también puede desempeñar funciones similares a las de una chaperona.
La función de HSP60 y HSP10
HSP60 y HSP10 forman conjuntamente un sistema de chaperoninas mitocondrial.
Una proteína parcialmente plegada puede quedar temporalmente encerrada en un espacio molecular protegido.
Dentro de este entorno, la proteína tiene la posibilidad de volver a plegarse sin interacciones no deseadas con otras proteínas.
HSP60 y HSP10 son importantes para:
-
plegamiento de las proteínas mitocondriales;
-
protección frente a la agregación;
-
procesamiento de las proteínas recién importadas;
-
respuesta al estrés mitocondrial.
La producción de HSP60 y HSP10 puede cambiar durante el estrés mitocondrial.
¿Qué ocurre cuando una proteína no puede repararse?
No todas las proteínas dañadas pueden volver a plegarse correctamente.
Cuando la reparación no es posible, la proteína debe eliminarse.
Para ello, las mitocondrias utilizan proteasas especializadas.
Las proteasas son enzimas que descomponen las proteínas en fragmentos más pequeños.
Las proteasas mitocondriales no solo controlan la calidad de las proteínas. También regulan:
-
maduración de proteínas;
-
dinámica mitocondrial;
-
organización de la membrana;
-
señalización del estrés mitocondrial;
-
metabolismo;
-
mitofagia;
-
apoptosis.
Las proteasas mitocondriales importantes son:
-
LONP1;
-
CLPXP;
-
YME1L;
-
OMA1;
-
AFG3L2;
-
SPG7.
¿Qué es LONP1?
LONP1 es una proteasa dependiente de ATP presente en la matriz mitocondrial.
LONP1 puede reconocer proteínas dañadas, oxidadas y mal plegadas.
La enzima utiliza la energía del ATP para:
-
reconocerlas;
-
desplegarlas;
-
transportarlas a una cámara de degradación;
-
degradarlas en fragmentos más pequeños.
Por tanto, LONP1 ayuda a evitar que las proteínas dañadas se acumulen.
Las investigaciones describen LONP1 como un regulador importante de la proteostasis, el metabolismo y la respuesta al estrés mitocondriales.
LONP1 tiene múltiples funciones
LONP1 es más que una simple proteasa.
Las investigaciones sugieren funciones en:
-
plegamiento de proteínas;
-
regulación del ADN mitocondrial;
-
expresión génica mitocondrial;
-
respuesta al estrés oxidativo;
-
metabolismo;
-
control de calidad de las enzimas mitocondriales.
En determinadas condiciones, LONP1 puede colaborar con mtHSP70 y contribuir al plegamiento de proteínas sin que la función proteolítica sea la principal.
Esto demuestra que el control de calidad mitocondrial no siempre consiste en elegir entre reparar o degradar. Algunas proteínas combinan varias funciones.
¿Qué es CLPXP?
CLPXP es un complejo proteolítico dependiente de ATP situado en la matriz mitocondrial.
Está compuesto por:
-
CLPX: una unidad de reconocimiento y desplegamiento de proteínas;
-
CLPP: una cámara de degradación proteolítica.
CLPX reconoce proteínas seleccionadas y utiliza ATP para desplegarlas.
Después, las proteínas se dirigen a CLPP.
CLPP descompone las proteínas en fragmentos peptídicos más pequeños.
CLPXP participa en:
-
calidad de las proteínas mitocondriales;
-
respuesta al estrés;
-
regulación de determinadas enzimas;
-
metabolismo mitocondrial.
LONP1 y CLPXP tienen funciones parcialmente superpuestas, pero no idénticas.
YME1L y la proteasa i-AAA
YME1L se encuentra en la membrana interna mitocondrial.
El sitio activo está orientado hacia el espacio entre la membrana interna y la externa.
Por eso, YME1L se denomina proteasa i-AAA.
La letra «i» hace referencia al lado intermembranario.
YME1L participa en:
-
control de calidad de las proteínas de membrana;
-
dinámica mitocondrial;
-
regulación de OPA1;
-
estructura de las crestas;
-
adaptación al estrés mitocondrial.
YME1L puede procesar proteínas de membrana dañadas e influye en el equilibrio entre la fusión y la fisión mitocondriales.
OMA1 y el estrés mitocondrial
OMA1 es una proteasa activada por el estrés en la membrana interna mitocondrial.
En condiciones normales, su actividad es relativamente limitada.
En condiciones de estrés mitocondrial, OMA1 puede activarse.
Las posibles señales activadoras son:
-
pérdida del potencial de membrana;
-
estrés oxidativo;
-
alteración de la membrana interna;
-
estrés energético grave.
OMA1 puede procesar OPA1.
Esto puede alterar el equilibrio entre la fusión y la fisión mitocondriales.
Por tanto, OMA1 conecta:
-
estrés mitocondrial;
-
procesamiento de proteínas;
-
estructura de las crestas;
-
dinámica mitocondrial.
La proteasa m-AAA
La proteasa m-AAA también se encuentra en la membrana interna mitocondrial.
La parte activa está orientada hacia la matriz mitocondrial.
Los componentes importantes son:
-
AFG3L2;
-
SPG7.
Estas proteasas contribuyen a:
-
calidad de las proteínas de membrana;
-
maduración de proteínas;
-
función del ribosoma mitocondrial;
-
regulación de las proteínas mitocondriales.
Los cambios genéticos en las proteasas mitocondriales pueden estar relacionados con trastornos neurológicos. Esto pone de relieve la importancia de la proteostasis para las células nerviosas.
Proteostasis mitocondrial y estrés oxidativo
Durante la fosforilación oxidativa pueden generarse especies reactivas de oxígeno.
En cantidades controladas, estas moléculas funcionan como señales.
La sobreproducción prolongada puede provocar estrés oxidativo.
El estrés oxidativo puede modificar las proteínas mediante:
-
oxidación de aminoácidos;
-
daño de las estructuras proteicas;
-
alteración de la actividad enzimática;
-
mayor riesgo de agregación.
Las chaperonas mitocondriales intentan estabilizar o volver a plegar las proteínas dañadas.
Las proteasas eliminan las proteínas que ya no pueden repararse funcionalmente.
Cuando el daño supera la capacidad de estos sistemas, puede surgir estrés proteotóxico.
¿Qué es el estrés proteotóxico?
El estrés proteotóxico surge cuando las proteínas dañadas o mal plegadas se acumulan más rápido de lo que pueden repararse o eliminarse.
Las posibles consecuencias son:
-
agregación de proteínas;
-
disminución de la actividad enzimática;
-
alteración de las membranas mitocondriales;
-
disminución de la producción de ATP;
-
aumento del estrés oxidativo;
-
activación de respuestas al estrés.
A continuación, la célula puede activar sistemas adicionales, incluida la UPRmt.
Colaboración con la UPRmt
La respuesta mitocondrial a las proteínas desplegadas se activa cuando aumenta el estrés proteico mitocondrial.
La UPRmt puede aumentar la producción de:
-
HSP60;
-
HSP10;
-
CLPP;
-
otras proteínas de respuesta al estrés.
Esto aumenta la capacidad de plegamiento y degradación de proteínas.
Por tanto, la proteostasis mitocondrial constituye el sistema de mantenimiento diario.
La UPRmt puede considerarse una respuesta al estrés adicional cuando la capacidad normal resulta insuficiente.
Colaboración con el sistema ubiquitina-proteasoma
No toda la degradación de proteínas mitocondriales tiene lugar dentro de las mitocondrias.
Las proteínas de la membrana externa mitocondrial pueden marcarse con ubiquitina.
A continuación, estas proteínas pueden ser eliminadas y degradadas por el proteasoma.
Este proceso contribuye a:
-
control de calidad de las proteínas de la membrana externa;
-
regulación de la dinámica mitocondrial;
-
respuesta al estrés mitocondrial;
-
preparación para la mitofagia.
Por ello, el control de calidad de las proteínas mitocondriales y citoplasmáticas están estrechamente relacionados.
Colaboración con la mitofagia
Las chaperonas y las proteasas intentan reparar el daño a nivel molecular.
Cuando una mitocondria está demasiado dañada, eliminar proteínas individuales puede ser insuficiente.
La célula puede entonces activar la mitofagia.
Por ello, el control de calidad se lleva a cabo en varios niveles:
-
Las chaperonas ayudan al plegamiento de proteínas.
-
Las proteasas eliminan las proteínas dañadas.
-
La UPRmt aumenta la capacidad de reparación.
-
La mitofagia elimina las mitocondrias gravemente dañadas.
Estos sistemas se complementan entre sí.
Proteostasis mitocondrial y envejecimiento biológico
Durante el envejecimiento pueden producirse cambios en:
-
plegamiento de proteínas;
-
actividad de las proteasas;
-
carga oxidativa;
-
importación mitocondrial;
-
señalización de la UPRmt;
-
mitofagia;
-
función lisosomal.
Una disminución de la capacidad proteostática puede contribuir a la acumulación de proteínas mitocondriales dañadas.
Sin embargo, el envejecimiento está influido por muchos procesos.
La proteostasis mitocondrial constituye una parte de una red más amplia que incluye:
-
daño del ADN;
-
cambios epigenéticos;
-
senescencia celular;
-
señalización inflamatoria;
-
cambios en el metabolismo energético.
Proteostasis mitocondrial e investigación neurológica
Las células nerviosas dependen en gran medida de la producción de energía mitocondrial.
Además, pueden existir durante mucho tiempo y tienen prolongaciones largas.
Por ello, un control de calidad mitocondrial eficiente es importante.
Los cambios en las proteasas mitocondriales se investigan en relación con:
-
neurodegeneración;
-
neuropatía periférica;
-
trastornos del movimiento de origen mitocondrial;
-
enfermedades cerebelosas.
Los cambios genéticos en AFG3L2, SPG7 y otras proteínas de control de calidad muestran que la alteración de la proteólisis mitocondrial puede tener consecuencias para el sistema nervioso.
Proteostasis mitocondrial e investigación cardiovascular
Las células del músculo cardíaco necesitan continuamente grandes cantidades de ATP.
Por ello, una buena calidad de las proteínas mitocondriales es importante para:
-
transporte de electrones;
-
producción de ATP;
-
función de la membrana mitocondrial;
-
resistencia al estrés.
Investigaciones recientes han descrito asociaciones entre una menor expresión de varias proteínas UPRmt y de proteostasis y una progresión acelerada de la insuficiencia cardíaca grave. Esto indica una asociación y no demuestra una causa directa.
Proteostasis mitocondrial en la investigación metabólica
LONP1 y otras proteínas de control de calidad se investigan en relación con:
-
resistencia a la insulina;
-
diabetes;
-
estrés metabólico;
-
metabolismo hepático;
-
oxidación de ácidos grasos.
Una investigación de 2025 describió que LONP1, junto con mtHSP70, puede favorecer el plegamiento de proteínas mitocondriales en las células beta. Los resultados son de interés mecanístico, pero no constituyen evidencia de un tratamiento clínico.
La proteostasis mitocondrial y la investigación oncológica
Las células cancerosas pueden estar expuestas a:
-
alta carga metabólica;
-
falta de oxígeno;
-
estrés oxidativo;
-
producción rápida de proteínas.
Algunas células tumorales utilizan un control de calidad mitocondrial aumentado para adaptarse a estas condiciones.
Por ello, LONP1 y CLPP se investigan como posibles dianas en la investigación oncológica.
Esto demuestra que una proteostasis más intensa no es automáticamente beneficiosa en todos los contextos biológicos.
¿Una mayor actividad de las proteasas siempre es mejor?
No.
Las proteasas deben regularse con precisión.
Una actividad insuficiente puede provocar:
-
acumulación de proteínas dañadas;
-
agregación de proteínas;
-
estrés mitocondrial.
Una actividad excesiva o mal dirigida puede provocar:
-
degradación de proteínas funcionales;
-
alteración de los procesos mitocondriales;
-
cambios en la dinámica de las membranas;
-
pérdida de la regulación metabólica.
El objetivo es lograr un equilibrio funcional entre la reparación de proteínas y la degradación controlada.
¿Cómo se investiga la proteostasis mitocondrial?
Los investigadores utilizan, entre otros:
-
mediciones de la expresión proteica;
-
proteómica;
-
microscopía de fluorescencia;
-
mediciones de la agregación;
-
mediciones de la actividad de las proteasas;
-
pruebas de importación mitocondrial;
-
consumo de oxígeno;
-
mediciones de ATP;
-
modelos genéticos;
-
reporteros de estrés.
Ningún marcador ofrece por sí solo una visión completa.
Por ejemplo, una mayor cantidad de HSP60 no demuestra automáticamente que haya mejorado la proteostasis mitocondrial total.
Limitaciones de la investigación actual
Entre las limitaciones importantes se incluyen:
-
gran parte de la investigación se ha realizado en células y animales;
-
las chaperonas y las proteasas tienen múltiples funciones;
-
distintos tejidos utilizan diferentes sistemas de control de calidad;
-
una mayor expresión proteica no demuestra automáticamente una mejor función;
-
las vías protectoras pueden favorecer una supervivencia celular no deseada en el contexto del cáncer;
-
los efectos moleculares no siempre predicen los resultados clínicos.
Por lo tanto, los resultados de investigación deben evaluarse en función del modelo utilizado y de la calidad de la evidencia.
Conclusión
La proteostasis mitocondrial es el sistema mediante el cual las células regulan la calidad, el plegamiento, la localización y la degradación de las proteínas mitocondriales.
Las chaperonas como mtHSP70, HSP60 y HSP10 favorecen la importación de proteínas y el plegamiento correcto.
Las proteasas como LONP1, CLPXP, YME1L, OMA1 y las proteasas m-AAA eliminan las proteínas dañadas y regulan los procesos mitocondriales.
LONP1 puede desempeñar funciones tanto de proteasa como similares a las de una chaperona.
CLPXP utiliza CLPX para el reconocimiento y desenrollado de proteínas, y CLPP para su degradación.
YME1L y OMA1 conectan la calidad de las proteínas con la dinámica de las membranas mitocondriales.
Cuando el control de calidad normal es insuficiente, pueden activarse sistemas adicionales, incluida la UPRmt y la mitofagia.
Por lo tanto, la proteostasis mitocondrial no es un proceso aislado, sino una red integrada que conecta la calidad de las proteínas, la producción de energía y la salud mitocondrial.
Resumen
La proteostasis mitocondrial supervisa la producción, importación, plegamiento y degradación de las proteínas mitocondriales. Las chaperonas como mtHSP70, HSP60 y HSP10 favorecen el plegamiento correcto de las proteínas. Las proteasas como LONP1, CLPXP, YME1L y OMA1 eliminan las proteínas dañadas y regulan las funciones mitocondriales. Estos sistemas colaboran con la UPRmt, el sistema ubiquitina-proteasoma y la mitofagia.
Descargo de responsabilidad sobre la investigación
Esta información está destinada exclusivamente a fines educativos y científicos. Los mecanismos descritos no constituyen asesoramiento médico y no deben interpretarse como un diagnóstico, tratamiento, prevención o cura demostrados para ninguna enfermedad. Los productos de investigación de Peptidera están destinados exclusivamente a Research Use Only (RUO) y no son aptos para el consumo humano.
Investigaciones científicas y lecturas adicionales
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Baker et al. — Control de calidad de la proteostasis mitocondrial. Sobre las chaperonas mitocondriales, las proteasas y el control de calidad de las proteínas.
Leer la revisión científica completa -
Currie et al. — Mecanismos moleculares de las proteasas mitocondriales AAA+. Revisión reciente sobre LONP1, ClpXP, YME1L y las proteasas m-AAA.
Ver la publicación -
Shin et al. — LONP1 y mtHSP70 cooperan para promover el plegamiento de proteínas mitocondriales. Investigación sobre la cooperación entre LONP1 y el sistema de chaperonas mtHSP70.
Leer la investigación -
Szczepanowska et al. — Proteasas de la matriz mitocondrial: control de calidad y más allá. Revisión sobre LONP1 y ClpXP.
Ver la publicación en PubMed -
Jadiya y Tomar — Mecanismos de control de calidad de las proteínas mitocondriales. Sobre las proteasas mitocondriales, la importación de proteínas y el control de calidad.
Leer la revisión completa -
Bakovic et al. — investigación sobre las proteínas UPRmt y la progresión de la insuficiencia cardíaca grave.
Ver la investigación en humanos
Categoría:
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