NAD⁺ en la flexibilidad metabólica: quema de glucosa y grasas
Introducción
El cuerpo humano utiliza energía constantemente. Incluso en reposo están activos procesos que requieren energía, como la respiración, la circulación sanguínea, la actividad cerebral, la regulación de la temperatura y el mantenimiento celular.
Sin embargo, las necesidades energéticas cambian constantemente. Después de una comida hay distintas fuentes de energía disponibles que durante el ayuno. Durante el ejercicio intenso, los músculos utilizan rutas metabólicas diferentes de las que emplean durante un ejercicio prolongado de baja intensidad.
La capacidad de alternar eficientemente entre distintas fuentes de energía se denomina flexibilidad metabólica.
Una molécula importante en estos procesos es el dinucleótido de nicotinamida y adenina, más conocido como NAD⁺.
El NAD⁺ facilita la transferencia de electrones durante la descomposición de la glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos. Por ello, desempeña un papel central en la producción de energía celular.
Los investigadores estudian cómo se relaciona el metabolismo del NAD⁺ con:
-
función mitocondrial;
-
oxidación de la glucosa;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
sensibilidad a la insulina;
-
actividad física;
-
adaptación metabólica.
En este artículo analizamos qué es la flexibilidad metabólica, cómo las células alternan entre fuentes de energía y qué papel desempeña el NAD⁺ en ello.
¿Qué es la flexibilidad metabólica?
La flexibilidad metabólica es la capacidad de las células y los tejidos para adaptar el uso de combustibles a las circunstancias.
Las principales fuentes de energía son:
-
glucosa;
-
ácidos grasos;
-
aminoácidos;
-
cuerpos cetónicos.
Después de una comida rica en carbohidratos, aumenta la disponibilidad de glucosa.
A continuación, la hormona insulina estimula, entre otras cosas:
-
captación de glucosa;
-
almacenamiento de glucógeno;
-
uso de la glucosa como fuente de energía;
-
almacenamiento del exceso de energía.
Durante el ayuno, disminuye la disponibilidad de glucosa.
En ese caso, el organismo puede utilizar en mayor medida:
-
ácidos grasos almacenados;
-
glucógeno hepático;
-
cuerpos cetónicos;
-
gluconeogénesis.
Un sistema metabólicamente flexible puede alternar con relativa eficiencia entre estas condiciones.
¿Qué es la inflexibilidad metabólica?
La inflexibilidad metabólica significa que se ha reducido la capacidad de adaptar el uso de la energía.
Esto se estudia en relación con:
-
resistencia a la insulina;
-
obesidad;
-
síndrome metabólico;
-
inactividad física;
-
cambios mitocondriales;
-
cambios metabólicos relacionados con la edad.
La inflexibilidad metabólica no es una enfermedad independiente.
Es un concepto fisiológico que los investigadores utilizan para describir cambios en el uso de combustibles.
Una flexibilidad reducida puede significar, por ejemplo, que los músculos cambien con menor eficiencia entre la oxidación de ácidos grasos y la de glucosa.
El papel del NAD⁺ en el metabolismo energético
El NAD⁺ es una coenzima presente en prácticamente todas las células humanas.
Se presenta principalmente en dos formas:
-
NAD⁺: la forma oxidada;
-
NADH: la forma reducida.
Durante la descomposición de los nutrientes, el NAD⁺ capta electrones.
Como resultado, el NAD⁺ se convierte en NADH.
NADH transporta estos electrones a la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias.
La energía de los electrones se utiliza para producir ATP.
El ATP es el principal portador de energía directamente utilizable por la célula.
Por ello, el NAD⁺ constituye una conexión esencial entre:
nutrientes → transferencia de electrones → mitocondrias → ATP
NAD⁺ y metabolismo de la glucosa
La glucosa puede transformarse en energía mediante varios pasos.
La primera vía importante es la glucólisis.
Durante la glucólisis, la glucosa se degrada a piruvato.
Una parte de este proceso depende del NAD⁺.
El NAD⁺ acepta electrones y se convierte en NADH.
Cuando hay suficiente oxígeno y capacidad mitocondrial, el piruvato puede convertirse en acetil-CoA.
A continuación, el acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico.
Durante el ciclo del ácido cítrico se generan más moléculas de NADH.
Estos proporcionan electrones a la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
Por ello, el NAD⁺ favorece varias fases de la producción de energía a partir de la glucosa.
NAD⁺ y oxidación de los ácidos grasos
Los ácidos grasos constituyen una fuente importante de energía.
La contribución de la oxidación de los ácidos grasos puede aumentar, especialmente durante el reposo, el ayuno y el ejercicio prolongado.
Los ácidos grasos se degradan en las mitocondrias mediante la beta-oxidación.
Durante esta ruta se generan, entre otros:
-
acetil-CoA;
-
NADH;
-
FADH₂.
El acetil-CoA puede entrar en el ciclo del ácido cítrico.
El NADH y el FADH₂ proporcionan electrones a la cadena de transporte de electrones.
La disponibilidad de cofactores oxidados también es importante en la oxidación de los ácidos grasos.
Cuando el NAD⁺ acepta electrones, se forma NADH.
A continuación, las mitocondrias deben volver a oxidar el NADH a NAD⁺.
De este modo, el ciclo metabólico sigue funcionando.
La proporción NAD⁺/NADH
La proporción entre NAD⁺ y NADH se denomina proporción redox celular.
Esta proporción puede influir en:
-
actividad de las enzimas metabólicas;
-
oxidación de la glucosa;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
formación de lactato;
-
producción de energía mitocondrial.
Una cantidad elevada de NADH significa que hay muchos electrones disponibles.
La cadena de transporte de electrones debe procesar estos electrones.
Cuando la capacidad oxidativa es limitada, la proporción entre NAD⁺ y NADH puede cambiar.
Las células disponen de distintos mecanismos para regular el equilibrio redox.
La proporción óptima varía según:
-
citoplasma;
-
mitocondrias;
-
tipo de célula;
-
estado metabólico.
Las mitocondrias y la flexibilidad metabólica
Las mitocondrias son esenciales para la oxidación de la glucosa y los ácidos grasos.
Una buena función mitocondrial favorece la capacidad de adaptar la producción de energía.
Los factores importantes son:
-
número de mitocondrias;
-
actividad de las enzimas mitocondriales;
-
suministro de oxígeno;
-
capacidad de transporte de electrones;
-
dinámica mitocondrial;
-
calidad de las mitocondrias.
Las mitocondrias pueden adaptarse a los cambios en las necesidades energéticas.
El entrenamiento físico puede conducir, por ejemplo, a:
-
una mayor densidad mitocondrial;
-
una mayor capacidad oxidativa;
-
una oxidación mejorada de los ácidos grasos;
-
un uso más eficiente de la energía.
Estas adaptaciones están reguladas por varias vías de señalización.
Las enzimas dependientes de NAD⁺ pueden formar parte de estos procesos.
NAD⁺ y SIRT1
SIRT1 es una enzima dependiente de NAD⁺.
Se investiga en relación con:
-
adaptación metabólica;
-
metabolismo de la glucosa;
-
metabolismo de los ácidos grasos;
-
biogénesis mitocondrial;
-
respuesta al estrés celular.
SIRT1 puede influir en la proteína reguladora PGC-1α.
PGC-1α desempeña un papel importante en la regulación de los genes implicados en:
-
mitocondrias;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
metabolismo oxidativo;
-
adaptación a la actividad física.
Por ello, existe una posible vía de investigación:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptación metabólica
Esta vía es solo un componente de una red reguladora más amplia.
NAD⁺ y SIRT3
SIRT3 se encuentra principalmente en las mitocondrias.
La enzima puede influir en distintas proteínas mitocondriales.
Entre los procesos estudiados se encuentran:
-
oxidación de ácidos grasos;
-
ciclo del ácido cítrico;
-
transporte de electrones;
-
reacciones antioxidantes;
-
metabolismo energético.
SIRT3 utiliza NAD⁺ durante las reacciones enzimáticas.
Por ello, se investiga si los cambios en la disponibilidad mitocondrial de NAD⁺ pueden influir en la actividad de ciertas enzimas metabólicas.
Los efectos biológicos probablemente difieren según el tejido y el estado metabólico.
AMPK y adaptación metabólica
AMPK significa proteína cinasa activada por AMP.
A veces se describe AMPK como un sensor energético celular.
Cuando disminuye la energía disponible, puede activarse AMPK.
AMPK puede estimular procesos que hacen disponible la energía.
Algunos ejemplos son:
-
captación de glucosa;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
adaptación mitocondrial.
Al mismo tiempo, ciertos procesos que consumen energía pueden reducirse temporalmente.
AMPK y las vías dependientes de NAD⁺ pueden influirse mutuamente.
Estas interacciones se investigan dentro de la biología metabólica.
La insulina y el cambio entre combustibles
La insulina desempeña un papel importante en la regulación del uso de la energía.
Después de una comida aumenta la glucosa en sangre.
A continuación, el páncreas puede liberar insulina.
La insulina estimula, entre otros procesos:
-
captación de glucosa en las células musculares y adiposas;
-
almacenamiento de glucógeno;
-
almacenamiento de grasa;
-
inhibición de la degradación de grasas.
Durante el ayuno disminuye el nivel de insulina.
Esto puede aumentar la disponibilidad de ácidos grasos libres.
Un sistema metabólico saludable adapta el uso de combustible a estos cambios hormonales.
En caso de resistencia a la insulina, esta adaptación puede cambiar.
Flexibilidad metabólica en los músculos esqueléticos
Los músculos esqueléticos son importantes consumidores de glucosa y ácidos grasos.
Durante el reposo, los músculos utilizan relativamente muchos ácidos grasos.
Durante el ejercicio intenso aumenta el uso de carbohidratos.
La elección del combustible está influida por:
-
intensidad del entrenamiento;
-
duración del entrenamiento;
-
disponibilidad de oxígeno;
-
estado nutricional;
-
reserva de glucógeno;
-
capacidad mitocondrial.
Los músculos entrenados suelen tener una mayor capacidad mitocondrial.
Esto les permite utilizar los ácidos grasos de manera más eficiente durante determinados niveles de ejercicio.
NAD⁺ favorece las reacciones redox necesarias tanto para la oxidación de la glucosa como para la de los ácidos grasos.
Flexibilidad metabólica durante el ejercicio físico
Durante el ejercicio, la demanda energética puede aumentar considerablemente.
A una intensidad baja o moderada, una proporción relativamente grande de la energía puede proceder de la oxidación de ácidos grasos.
A mayor intensidad, normalmente aumenta el uso de carbohidratos.
Los carbohidratos pueden proporcionar ATP más rápidamente cuando la demanda energética es alta.
El entrenamiento puede provocar diversas adaptaciones:
-
aumento del número de mitocondrias;
-
mejor aprovechamiento del oxígeno;
-
mayor almacenamiento de glucógeno;
-
mayor actividad de las enzimas oxidativas;
-
cambios en el uso de combustibles.
Estas adaptaciones son causadas por una red de señales metabólicas.
El NAD⁺ es un cofactor bioquímico necesario en este proceso, pero no es el único regulador.
Flexibilidad metabólica durante el ayuno
Durante el ayuno cambia la disponibilidad de las fuentes de energía.
Las reservas de glucógeno hepático disminuyen gradualmente.
La descomposición de la grasa almacenada puede aumentar.
Los ácidos grasos quedan disponibles para distintos tejidos.
En determinadas condiciones, el hígado puede producir cuerpos cetónicos.
El NAD⁺ y el NADH participan en varias reacciones metabólicas durante estos cambios.
La respuesta al ayuno varía de una persona a otra.
Los factores incluyen:
-
duración del ayuno;
-
edad;
-
masa muscular;
-
salud metabólica;
-
actividad física;
-
uso de medicamentos.
El ayuno prolongado no es adecuado para todo el mundo y puede conllevar riesgos médicos.
NAD⁺ y cambios metabólicos relacionados con la edad
Durante el envejecimiento pueden producirse cambios en:
-
masa muscular;
-
función mitocondrial;
-
sensibilidad a la insulina;
-
actividad física;
-
distribución de la grasa;
-
regulación metabólica.
Las investigaciones sugieren que los niveles de NAD⁺ en ciertos tejidos pueden cambiar durante el envejecimiento.
Entre los posibles factores se incluyen:
-
aumento de la actividad de las enzimas que consumen NAD⁺;
-
cambios en la biosíntesis de NAD⁺;
-
inflamación crónica de bajo grado;
-
daño del ADN;
-
cambios en la función mitocondrial.
Aún no está claro qué contribución aporta cada factor a la flexibilidad metabólica en las personas.
¿Qué muestran los estudios en humanos?
Los estudios en humanos investigan distintos precursores de NAD⁺.
Algunos ejemplos son:
-
ribósido de nicotinamida;
-
mononucleótido de nicotinamida;
-
nicotinamida.
Algunos estudios muestran cambios en los metabolitos relacionados con el NAD.
Los efectos sobre la flexibilidad metabólica son menos concluyentes.
Los resultados estudiados incluyen:
-
sensibilidad a la insulina;
-
metabolismo de la glucosa;
-
función muscular;
-
gasto energético;
-
oxidación de ácidos grasos.
Los resultados difieren entre los estudios.
Se necesitan más investigaciones a gran escala y de larga duración.
¿Puede un nivel más alto de NAD⁺ restaurar la flexibilidad metabólica?
Aún no se ha establecido.
La flexibilidad metabólica está influida por muchos factores.
Algunos ejemplos son:
-
capacidad mitocondrial;
-
masa muscular;
-
actividad física;
-
sensibilidad a la insulina;
-
sueño;
-
nutrición;
-
edad;
-
regulación hormonal.
El NAD⁺ es esencial para el metabolismo energético, pero constituye solo una parte de este amplio sistema.
Un cambio en los biomarcadores relacionados con NAD⁺ no significa automáticamente que todo el metabolismo haya mejorado.
Estilo de vida y flexibilidad metabólica
La actividad física regular es un factor importante en la adaptación metabólica.
Las estrategias estudiadas son:
-
entrenamiento de resistencia;
-
entrenamiento de fuerza;
-
entrenamiento interválico;
-
actividad física diaria.
El entrenamiento puede influir en:
-
masa muscular;
-
capacidad mitocondrial;
-
captación de glucosa;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
sensibilidad a la insulina.
El sueño, la alimentación y el equilibrio energético también pueden influir en la salud metabólica.
Ninguna molécula sustituye esta combinación de factores.
Limitaciones de la investigación actual
Gran parte de los conocimientos mecanísticos procede de:
-
investigación celular;
-
modelos animales;
-
estudios bioquímicos.
Estos modelos son valiosos, pero no pueden traducirse directamente en efectos clínicos en seres humanos.
Además, el metabolismo del NAD⁺ es específico de cada tejido.
Un cambio en los niveles sanguíneos no tiene por qué corresponderse con cambios en:
-
tejido muscular;
-
hígado;
-
corazón;
-
cerebro.
Los datos a largo plazo siguen siendo limitados.
Seguridad y estado de la investigación
Los compuestos relacionados con el NAD⁺ se investigan en el ámbito de la ciencia metabólica.
Los efectos biológicos pueden depender de:
-
compuesto utilizado;
-
concentración;
-
duración del estudio;
-
forma de administración;
-
edad;
-
estado de salud;
-
uso de medicamentos.
Los productos destinados a la investigación no están pensados para sustituir el diagnóstico o el tratamiento médicos.
Las personas con trastornos metabólicos o que toman medicamentos deben consultar sus decisiones de salud con un médico cualificado.
Conclusión
La flexibilidad metabólica describe la capacidad de las células y los tejidos para cambiar de manera eficiente entre distintas fuentes de energía.
La glucosa y los ácidos grasos se descomponen mediante diferentes rutas metabólicas.
En este proceso, el NAD⁺ desempeña un papel central como transportador de electrones.
Favorece:
-
glucólisis;
-
ciclo del ácido cítrico;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
producción de energía mitocondrial.
Además, las sirtuinas utilizan NAD⁺ para reacciones enzimáticas que se investigan en relación con la adaptación metabólica.
Aunque el NAD⁺ es esencial desde el punto de vista biológico, la flexibilidad metabólica está determinada por una amplia red de mitocondrias, hormonas, enzimas y factores relacionados con el estilo de vida.
Se necesita más investigación en seres humanos para determinar en qué medida los cambios en el metabolismo de NAD⁺ influyen en la flexibilidad metabólica.
Resumen
NAD⁺:
-
favorece el metabolismo de la glucosa;
-
desempeña un papel en la oxidación de ácidos grasos;
-
transporta electrones durante la producción de energía;
-
está relacionado con el equilibrio redox de NAD⁺/NADH;
-
favorece la producción mitocondrial de ATP;
-
es utilizado por SIRT1 y SIRT3;
-
se investiga en relación con la flexibilidad metabólica;
-
constituye una parte de una red metabólica extensa.
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