NAD⁺ en sirtuinas: energía y envejecimiento celular
Introducción
Las células deben responder continuamente a los cambios. La disponibilidad de nutrientes, la actividad física, el estrés oxidativo, el daño del ADN y los cambios en las necesidades energéticas pueden influir en el metabolismo celular.
Las sirtuinas constituyen un vínculo importante entre el estado energético de una célula y la regulación de los procesos celulares.
Las sirtuinas son una familia de enzimas cuya actividad depende del dinucleótido de nicotinamida y adenina, más conocido como NAD⁺.
Dado que el NAD⁺ está estrechamente relacionado con la gestión energética celular, las sirtuinas pueden vincular información sobre el estado metabólico de una célula con procesos como:
-
genregulatie;
-
función mitocondrial;
-
DNA-herstel;
-
oxidatieve stressrespons;
-
metabolismo de las grasas y la glucosa;
-
adaptación celular.
La relación entre el NAD⁺ y las sirtuinas se investiga ampliamente en la biología molecular, la ciencia mitocondrial y la investigación sobre el envejecimiento biológico.
Este artículo explica qué son las sirtuinas, cómo utilizan el NAD⁺ y qué indica la ciencia actual sobre su posible papel en la salud celular.
¿Qué son las sirtuinas?
Las sirtuinas son enzimas que pueden eliminar determinados grupos químicos de las proteínas.
Una actividad importante es la eliminación de grupos acetilo. Este proceso se denomina desacetilación.
La acetilación y la desacetilación pueden influir en:
-
actividad de las proteínas;
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localización de las proteínas;
-
estabilidad de las proteínas;
-
expresión génica;
-
señalización metabólica.
En los seres humanos se han identificado siete sirtuinas:
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SIRT1;
-
SIRT2;
-
SIRT3;
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SIRT4;
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SIRT5;
-
SIRT6;
-
SIRT7.
Cada sirtuina tiene una localización celular y una función biológica propias.
Algunas se encuentran principalmente en el núcleo celular, y otras en el citoplasma o las mitocondrias.
¿Por qué necesitan NAD⁺ las sirtuinas?
Las sirtuinas pertenecen a las enzimas dependientes de NAD⁺.
Durante su actividad enzimática utilizan NAD⁺ como sustrato.
Esto distingue a las sirtuinas de muchas otras enzimas desacetilasas.
La reacción se desarrolla, de forma simplificada, de la siguiente manera:
-
una proteína contiene un grupo acetilo;
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una sirtuina se une a la proteína;
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se utiliza NAD⁺;
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se elimina el grupo acetilo;
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se forman nicotinamida y otros productos de la reacción;
-
la función o actividad de la proteína puede cambiar.
Dado que el NAD⁺ es necesario para esta reacción, su disponibilidad puede influir en la actividad de ciertas sirtuinas.
Sin embargo, la relación no es completamente lineal. También influyen la expresión génica, la cantidad de enzimas, el tipo celular y las condiciones metabólicas.
NAD⁺ como sensor metabólico
NAD⁺ está estrechamente relacionado con la conversión de nutrientes en energía.
Durante las reacciones metabólicas, el NAD⁺ puede aceptar electrones y convertirse en NADH.
La proporción entre NAD⁺ y NADH se ve influida por:
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metabolismo de la glucosa;
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oxidación de ácidos grasos;
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disponibilidad de oxígeno;
-
actividad mitocondrial;
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ejercicio físico;
-
disponibilidad energética.
Dado que las sirtuinas utilizan NAD⁺, a veces se describen como sensores metabólicos.
Este término significa que las sirtuinas pueden vincular la información metabólica con cambios en la actividad de las proteínas y en la regulación génica.
Las sirtuinas no miden el estado energético como lo haría un instrumento electrónico de medición. Su actividad se ve influida por las condiciones bioquímicas dentro de la célula.
SIRT1: la sirtuina más estudiada
SIRT1 es una de las sirtuinas humanas más estudiadas.
La enzima se encuentra principalmente en el núcleo celular, pero también puede aparecer en otras partes de la célula.
SIRT1 se estudia por su posible participación en:
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regulación metabólica;
-
biogénesis mitocondrial;
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metabolismo de la glucosa;
-
metabolismo de los ácidos grasos;
-
señalización inflamatoria;
-
DNA-herstel;
-
respuesta celular al estrés.
SIRT1 puede influir en diversos factores de transcripción y proteínas reguladoras.
Un área de investigación conocida es la interacción entre SIRT1 y PGC-1α.
SIRT1 y PGC-1α
PGC-1α significa coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas.
Es un regulador importante de la adaptación metabólica y la biogénesis mitocondrial.
PGC-1α puede influir en genes implicados en:
-
mitochondriale energieproductie;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
metabolismo oxidativo;
-
adaptación al entrenamiento de resistencia;
-
producción de calor.
SIRT1 puede desacetilar PGC-1α en determinadas condiciones.
Este cambio puede influir en la actividad de PGC-1α.
Por ello, a menudo se describe la siguiente vía de investigación:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptación mitocondrial
Esta vía es biológicamente interesante, pero no constituye un simple interruptor.
La biogénesis mitocondrial está regulada por una extensa red de enzimas, factores de transcripción y señales metabólicas.
SIRT3 y la función mitocondrial
SIRT3 se encuentra principalmente en las mitocondrias.
La enzima puede influir en diversas proteínas mitocondriales.
Las funciones investigadas son:
-
oxidación de ácidos grasos;
-
ciclo del ácido cítrico;
-
cadena de transporte de electrones;
-
respuestas antioxidantes;
-
adaptación metabólica.
SIRT3 puede desacetilar ciertas enzimas mitocondriales.
Esto puede cambiar su actividad.
Una proteína ampliamente estudiada es la superóxido dismutasa de manganeso, o MnSOD.
MnSOD ayuda a convertir determinados compuestos reactivos del oxígeno.
Mediante esta vía se investiga si SIRT3 participa en la respuesta mitocondrial al estrés oxidativo.
Los efectos reales probablemente difieren entre tipos celulares y condiciones biológicas.
SIRT2: citoplasma y división celular
SIRT2 se encuentra principalmente en el citoplasma, pero durante determinadas fases del ciclo celular también puede estar presente en el núcleo celular.
Las funciones investigadas son:
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regulación del citoesqueleto;
-
división celular;
-
metabolismo de la glucosa;
-
procesos neuronales;
-
respuesta celular al estrés.
SIRT2 puede desacetilar diversas proteínas, incluida la tubulina.
La tubulina es un componente importante de los microtúbulos.
Los microtúbulos contribuyen, entre otras funciones, a:
-
estructura celular;
-
transporte dentro de la célula;
-
distribución de los cromosomas durante la división celular.
El significado biológico exacto de SIRT2 difiere según el tejido y el modelo de investigación.
SIRT4 y la regulación metabólica
SIRT4 se encuentra en las mitocondrias.
La enzima se investiga en relación con:
-
metabolismo de aminoácidos;
-
metabolismo de los ácidos grasos;
-
señalización de la insulina;
-
regulación mitocondrial.
SIRT4 tiene propiedades enzimáticas diferentes de las de SIRT1 y SIRT3.
No todas las sirtuinas funcionan exclusivamente como desacetilasas clásicas.
Algunas también pueden influir en otras modificaciones químicas de las proteínas.
Esto demuestra que la familia de las sirtuinas es biológicamente versátil.
SIRT5 y la regulación de las proteínas mitocondriales
SIRT5 se encuentra principalmente en las mitocondrias.
La enzima puede eliminar diferentes grupos químicos de las proteínas.
Los procesos investigados son:
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ciclo de la urea;
-
metabolismo de aminoácidos;
-
oxidación de ácidos grasos;
-
estrés oxidativo;
-
producción de energía mitocondrial.
SIRT5 se investiga, entre otros aspectos, por su desuccinilación.
En este proceso, se eliminan grupos succinilo de las proteínas.
Estas modificaciones pueden influir en la actividad de las enzimas metabólicas.
SIRT6 y la estabilidad del ADN
SIRT6 se encuentra principalmente en el núcleo celular.
La enzima se investiga por su posible participación en:
-
DNA-herstel;
-
regulación de la cromatina;
-
estabilidad de los telómeros;
-
metabolismo de la glucosa;
-
señalización inflamatoria.
SIRT6 puede influir en las histonas.
Las histonas son proteínas alrededor de las cuales se organiza el ADN.
Los cambios químicos en las histonas pueden influir en la accesibilidad de la información genética.
Por ello, SIRT6 podría participar en la regulación de la actividad génica.
Gran parte del conocimiento sobre SIRT6 procede de modelos experimentales.
SIRT7 y el nucléolo
SIRT7 se encuentra principalmente en el nucléolo.
El nucléolo es una estructura del núcleo celular que participa en la producción de componentes ribosómicos.
SIRT7 se investiga en relación con:
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biogénesis de ribosomas;
-
síntesis de proteínas;
-
estrés celular;
-
DNA-herstel;
-
regulación de la expresión génica.
El campo de investigación en torno a SIRT7 está menos desarrollado que el de SIRT1 y SIRT3.
NAD⁺, sirtuinas y biogénesis mitocondrial
Las mitocondrias son estructuras celulares dinámicas.
Las células pueden adaptar la capacidad mitocondrial a los cambios en la necesidad de energía.
El esfuerzo físico es un ejemplo conocido.
Durante el entrenamiento de resistencia, aumenta la necesidad de energía de las células musculares.
Esto activa diversas vías de señalización.
Los factores estudiados incluyen:
-
AMPK;
-
PGC-1α;
-
señalización dependiente del calcio;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
SIRT1.
Estas vías pueden contribuir a cambios en la capacidad mitocondrial.
Es importante destacar que las sirtuinas constituyen solo una parte de esta extensa red reguladora.
NAD⁺, sirtuinas y estrés oxidativo
El estrés oxidativo se produce cuando la producción de moléculas reactivas supera la capacidad de los sistemas de protección celular.
Las sirtuinas pueden influir en determinadas proteínas implicadas en:
-
actividad de las enzimas antioxidantes;
-
eficiencia mitocondrial;
-
respuesta al estrés;
-
mecanismos de reparación.
Por ejemplo, SIRT3 se estudia por sus posibles interacciones con enzimas antioxidantes mitocondriales.
SIRT1 puede influir en factores de transcripción implicados en las respuestas celulares al estrés.
Estos procesos son complejos.
Una mayor actividad de las sirtuinas no significa automáticamente que se prevengan todos los daños oxidativos.
NAD⁺, sirtuinas y reparación del ADN
Se estudian varias sirtuinas en relación con la reparación del ADN.
SIRT1, SIRT6 y SIRT7 pueden influir en proteínas implicadas en:
-
detección de daños en el ADN;
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organización de la cromatina;
-
reparación de roturas del ADN;
-
estabilidad del material genético.
Además, las enzimas PARP también utilizan NAD⁺.
Esto establece una posible conexión entre:
-
disponibilidad de NAD⁺;
-
actividad de las PARP;
-
actividad de las sirtuinas;
-
reparación del ADN.
Estas familias de enzimas no funcionan de forma independiente.
Forman parte de amplias redes celulares.
Sirtuinas y señalización inflamatoria
La actividad inflamatoria crónica de bajo grado se estudia como una característica del envejecimiento biológico.
SIRT1 puede influir en determinadas vías de señalización relacionadas con la inflamación.
Una vía muy estudiada es NF-κB.
NF-κB es un factor de transcripción implicado en la regulación de varios genes inflamatorios.
En modelos experimentales, SIRT1 puede influir en determinados componentes de NF-κB.
Su importancia en los seres humanos depende de:
-
tipo de tejido;
-
estado inmunitario;
-
salud metabólica;
-
leeftijd;
-
presencia de enfermedad.
Por lo tanto, las sirtuinas no deben considerarse simples antiinflamatorios.
Sirtuinas y flexibilidad metabólica
La flexibilidad metabólica es la capacidad del organismo para adaptar el uso de las fuentes de energía.
Dependiendo de las circunstancias, las células pueden utilizar más:
-
glucosa;
-
ácidos grasos;
-
aminoácidos;
-
reservas de energía almacenadas.
SIRT1 y SIRT3 se estudian en relación con la adaptación metabólica.
Los procesos potencialmente implicados son:
-
oxidación de ácidos grasos;
-
actividad mitocondrial;
-
producción de glucosa;
-
respuestas de ahorro energético.
Sin embargo, la flexibilidad metabólica total se ve influida por muchos factores.
Algunos ejemplos son:
-
actividad física;
-
masa muscular;
-
alimentación;
-
insulinegevoeligheid;
-
sueño;
-
edad.
Las sirtuínas y el envejecimiento biológico
El interés por las sirtuínas surgió en parte a partir de investigaciones sobre la longevidad en organismos simples.
Los estudios en levaduras, gusanos y otros modelos analizaron si los cambios en la actividad de las sirtuínas podían influir en la longevidad y la resistencia al estrés.
Los resultados dependían de:
-
especie del organismo;
-
antecedentes genéticos;
-
condiciones experimentales;
-
estado nutricional.
Los resultados obtenidos en organismos simples no pueden traducirse directamente a la longevidad humana.
En los seres humanos se investiga principalmente cómo se relacionan las sirtuínas con:
-
salud metabólica;
-
función mitocondrial;
-
estabilidad del ADN;
-
estrés celular;
-
cambios relacionados con la edad.
No hay pruebas de que la activación de una sola sirtuína pueda detener el envejecimiento humano.
Restricción calórica y sirtuínas
La restricción calórica significa una reducción prolongada de la ingesta energética sin desnutrición.
En distintos modelos de investigación, la restricción calórica puede influir en las vías de señalización metabólica.
Las vías estudiadas incluyen:
-
AMPK;
-
mTOR;
-
señalización de la insulina;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
sirtuínas.
Algunos estudios sugieren que los cambios en la disponibilidad de NAD⁺ pueden contribuir a determinadas respuestas celulares.
Los efectos en los seres humanos son complejos.
La restricción energética prolongada también puede tener desventajas, como la pérdida de masa muscular o deficiencias si no se lleva a cabo con cuidado.
Actividad física e investigación sobre las sirtuínas
La actividad física influye en múltiples sistemas metabólicos.
El entrenamiento puede contribuir a:
-
mayor capacidad mitocondrial;
-
mejor sensibilidad a la insulina;
-
cambios en la oxidación de ácidos grasos;
-
adaptación del tejido muscular;
-
condición cardiovascular.
Los investigadores estudian si los cambios en el metabolismo del NAD⁺ y la actividad de las sirtuínas forman parte de estas adaptaciones al entrenamiento.
Los efectos del ejercicio son causados por una amplia red de señales.
No pueden atribuirse a una sola enzima.
¿Qué muestran los estudios en humanos?
La investigación en humanos sobre el NAD⁺ y las sirtuínas aún está en desarrollo.
Entre otros, los estudios analizan precursores del NAD⁺ como:
-
ribósido de nicotinamida;
-
mononucleótido de nicotinamida;
-
nicotinamida.
Algunos estudios muestran cambios en metabolitos relacionados con el NAD.
Los efectos sobre la actividad de las sirtuínas en órganos humanos específicos son difíciles de medir directamente.
Los resultados clínicos no son consistentes.
Onderzochte gebieden zijn:
-
spierfunctie;
-
insulinegevoeligheid;
-
energiemetabolisme;
-
cardiovasculaire markers;
-
lichamelijke prestaties.
Meer langdurige en grootschalige studies zijn nodig.
Beperkingen van het huidige onderzoek
Veel kennis over sirtuïnes is afkomstig uit:
-
celculturen;
-
gistonderzoek;
-
diermodellen;
-
genetisch gemodificeerde organismen.
Deze modellen zijn belangrijk voor het begrijpen van mechanismen.
Ze voorspellen echter niet automatisch de effecten bij mensen.
Daarnaast kunnen sirtuïnes verschillende functies hebben afhankelijk van:
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celtype;
-
weefsel;
-
leeftijd;
-
metabole toestand;
-
biologische context.
Een effect dat gunstig lijkt in één onderzoeksmodel kan in een andere situatie anders uitpakken.
Veiligheid en onderzoeksstatus
NAD⁺-gerelateerde verbindingen en sirtuïnes worden onderzocht binnen de biochemie en moleculaire geneeskunde.
De effecten kunnen afhankelijk zijn van:
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gebruikte verbinding;
-
concentratie;
-
onderzoeksduur;
-
toedieningsvorm;
-
individuele gezondheid;
-
gelijktijdig medicatiegebruik.
Onderzoeksproducten zijn niet bedoeld als vervanging voor medische behandeling.
Mensen met gezondheidsproblemen of medicatiegebruik moeten medische beslissingen bespreken met een bevoegde arts.
Conclusie
Sirtuïnes zijn NAD⁺-afhankelijke enzymen die betrokken zijn bij verschillende cellulaire processen.
De zeven menselijke sirtuïnes hebben verschillende locaties en functies.
Onderzochte processen zijn onder andere:
-
mitochondriale energieproductie;
-
metabole aanpassing;
-
DNA-herstel;
-
genregulatie;
-
oxidatieve stressrespons;
-
cellulaire veroudering.
NAD⁺ vormt een biologische verbinding tussen de energiestatus van een cel en bepaalde regulerende enzymreacties.
De relatie tussen NAD⁺ en sirtuïnes is echter complex.
Een verandering in NAD⁺ betekent niet automatisch dat alle sirtuïnes worden geactiveerd of dat verouderingsprocessen worden teruggedraaid.
Hoewel preklinisch onderzoek veel interessante mechanismen heeft geïdentificeerd, is meer menselijk onderzoek nodig.
NAD⁺ en sirtuïnes vormen daarom een belangrijk onderzoeksgebied binnen de cellulaire biologie, maar zijn geen bewezen methode om menselijke veroudering te stoppen.
Samenvatting
Sirtuïnes:
-
zijn NAD⁺-afhankelijke enzymen;
-
bestaan bij mensen uit SIRT1 tot en met SIRT7;
-
bevinden zich in verschillende delen van de cel;
-
beïnvloeden eiwitten via deacetylering en andere reacties;
-
worden onderzocht in relatie tot mitochondriën;
-
kunnen betrokken zijn bij metabole aanpassing;
-
kunnen een mogelijke rol spelen bij DNA-herstel;
-
worden onderzocht binnen de wetenschap van biologische veroudering;
-
requieren aanvullend klinisch onderzoek.