NAD⁺ en sirtuinas: energía y envejecimiento celular
NAD⁺ y sirtuinas: cómo la energía celular está conectada con la respuesta al estrés y la investigación del envejecimiento
Introducción
Las células deben responder constantemente a cambios. La disponibilidad de nutrientes, la actividad física, la carga oxidativa, el daño al ADN y los cambios en la demanda energética pueden influir en el metabolismo celular.
Una conexión importante entre el estado energético de una célula y la regulación de procesos celulares la forman las sirtuinas.
Las sirtuinas son una familia de enzimas que dependen para su actividad del dinucleótido de nicotinamida y adenina, mejor conocido como NAD⁺.
Dado que NAD⁺ está estrechamente relacionado con el metabolismo energético celular, las sirtuinas pueden vincular la información sobre el estado metabólico de una célula con procesos como:
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regulación génica;
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función mitocondrial;
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reparación del ADN;
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respuesta al estrés oxidativo;
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metabolismo de grasas y glucosa;
-
adaptación celular.
La relación entre NAD⁺ y las sirtuinas se investiga ampliamente en biología molecular, ciencia mitocondrial y el estudio del envejecimiento biológico.
Este artículo explica qué son las sirtuinas, cómo utilizan NAD⁺ y qué dice la ciencia actual sobre su posible papel en la salud celular.
¿Qué son las sirtuinas?
Las sirtuinas son enzimas que pueden eliminar ciertos grupos químicos de las proteínas.
Una actividad importante es la eliminación de grupos acetilo. Este proceso se llama desacetilación.
La acetilación y desacetilación pueden influir en:
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actividad de proteínas;
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localización de proteínas;
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estabilidad de proteínas;
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expresión génica;
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señalización metabólica.
En humanos se han identificado siete sirtuinas:
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SIRT1;
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SIRT2;
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SIRT3;
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SIRT4;
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SIRT5;
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SIRT6;
-
SIRT7.
Cada sirtuina tiene una ubicación celular y una función biológica propias.
Algunas se encuentran principalmente en el núcleo celular, otras en el citoplasma o en las mitocondrias.
¿Por qué las sirtuinas necesitan NAD⁺?
Las sirtuinas pertenecen a las enzimas dependientes de NAD⁺.
Durante su actividad enzimática, utilizan NAD⁺ como sustrato.
Esto distingue a las sirtuinas de muchas otras enzimas desacetilasas.
La reacción se desarrolla de forma simplificada de la siguiente manera:
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una proteína contiene un grupo acetilo;
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una sirtuina se une a la proteína;
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se utiliza NAD⁺;
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se elimina el grupo acetilo;
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se producen nicotinamida y otros productos de la reacción;
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la función o actividad de la proteína puede cambiar.
Dado que NAD⁺ es necesario para esta reacción, la disponibilidad de NAD⁺ puede influir en la actividad de ciertas sirtuinas.
Sin embargo, la relación no es completamente lineal. La expresión génica, la cantidad de enzimas, el tipo celular y las condiciones metabólicas también juegan un papel.
NAD⁺ como sensor metabólico
NAD⁺ está estrechamente relacionado con la conversión de nutrientes en energía.
Durante las reacciones metabólicas, NAD⁺ puede aceptar electrones y convertirse en NADH.
La proporción entre NAD⁺ y NADH está influenciada por:
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metabolismo de glucosa;
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oxidación de ácidos grasos;
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disponibilidad de oxígeno;
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actividad mitocondrial;
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esfuerzo físico;
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disponibilidad de energía.
Debido a que las sirtuinas usan NAD⁺, a veces se describen como sensores metabólicos.
Este término significa que las sirtuinas pueden vincular la información metabólica con cambios en la actividad proteica y la regulación génica.
Las sirtuinas no miden el estado energético como un instrumento electrónico. Su actividad está influenciada por las condiciones bioquímicas dentro de la célula.
SIRT1: la sirtuina más estudiada
SIRT1 es una de las sirtuinas humanas más estudiadas.
La enzima se encuentra principalmente en el núcleo celular, pero también puede estar en otras partes de la célula.
SIRT1 se investiga por su posible implicación en:
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regulación metabólica;
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biogénesis mitocondrial;
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metabolismo de glucosa;
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metabolismo de ácidos grasos;
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señalización inflamatoria;
-
reparación del ADN;
-
respuesta al estrés celular.
SIRT1 puede influir en varios factores de transcripción y proteínas reguladoras.
Un área de investigación conocida es la interacción entre SIRT1 y PGC-1α.
SIRT1 y PGC-1α
PGC-1α significa coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas.
Es un regulador importante de la adaptación metabólica y la biogénesis mitocondrial.
PGC-1α puede influir en genes involucrados en:
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producción de energía mitocondrial;
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oxidación de ácidos grasos;
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metabolismo oxidativo;
-
adaptación al entrenamiento de resistencia;
-
producción de calor.
SIRT1 puede desacetilar PGC-1α bajo ciertas condiciones.
Este cambio puede influir en la actividad de PGC-1α.
Por ello, a menudo se describe la siguiente vía de investigación:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptación mitocondrial
Esta vía es biológicamente interesante, pero no constituye un simple interruptor de encendido y apagado.
La biogénesis mitocondrial está regulada por una extensa red de enzimas, factores de transcripción y señales metabólicas.
SIRT3 y función mitocondrial
SIRT3 se encuentra principalmente en las mitocondrias.
La enzima puede afectar a varias proteínas mitocondriales.
Las funciones investigadas son:
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oxidación de ácidos grasos;
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ciclo del ácido cítrico;
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cadena de transporte de electrones;
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reacciones antioxidantes;
-
adaptación metabólica.
SIRT3 puede desacetilar ciertas enzimas mitocondriales.
Esto puede cambiar su actividad.
Una proteína muy estudiada es la manganeso-superóxido dismutasa, o MnSOD.
MnSOD ayuda en la conversión de ciertos compuestos reactivos de oxígeno.
A través de esta vía se investiga si SIRT3 está involucrada en la respuesta mitocondrial al estrés oxidativo.
Los efectos reales probablemente difieren entre tipos de células y condiciones biológicas.
SIRT2: citoplasma en división celular
SIRT2 se encuentra principalmente en el citoplasma, pero también puede estar presente en el núcleo celular durante ciertas fases del ciclo celular.
Las funciones investigadas son:
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regulación del citoesqueleto;
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división celular;
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metabolismo de glucosa;
-
procesos neuronales;
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respuesta al estrés celular.
SIRT2 puede desacetilar varias proteínas, incluida la tubulina.
La tubulina es un componente importante de los microtúbulos.
Los microtúbulos apoyan, entre otras cosas:
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estructura celular;
-
transporte dentro de la célula;
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distribución cromosómica durante la división celular.
El significado biológico exacto de SIRT2 varía según el tejido y el modelo de investigación.
SIRT4 y la regulación metabólica
SIRT4 se encuentra en las mitocondrias.
La enzima se investiga en relación con:
-
metabolismo de aminoácidos;
-
metabolismo de ácidos grasos;
-
señalización de insulina;
-
regulación mitocondrial.
SIRT4 tiene propiedades enzimáticas diferentes a SIRT1 y SIRT3.
No todas las sirtuinas funcionan exclusivamente como desacetilasas clásicas.
Algunas también pueden influir en otras modificaciones químicas de proteínas.
Esto muestra que la familia de sirtuinas es biológicamente versátil.
SIRT5 y la regulación de proteínas mitocondriales
SIRT5 se encuentra principalmente en las mitocondrias.
La enzima puede eliminar varios grupos químicos de las proteínas.
Los procesos investigados son:
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ciclo de la urea;
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metabolismo de aminoácidos;
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oxidación de ácidos grasos;
-
estrés oxidativo;
-
producción de energía mitocondrial.
SIRT5 se investiga, entre otras cosas, por su desuccinilación.
Esto implica la eliminación de grupos succinilo de proteínas.
Estas modificaciones pueden afectar la actividad de enzimas metabólicas.
SIRT6 y la estabilidad del ADN
SIRT6 se encuentra principalmente en el núcleo celular.
La enzima se investiga por su posible implicación en:
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reparación del ADN;
-
regulación de la cromatina;
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estabilidad de los telómeros;
-
metabolismo de glucosa;
-
señalización inflamatoria.
SIRT6 puede influir en las histonas.
Las histonas son proteínas alrededor de las cuales se organiza el ADN.
Los cambios químicos en las histonas pueden afectar la accesibilidad de la información genética.
Por ello, SIRT6 puede estar involucrado en la regulación de la actividad génica.
Mucho del conocimiento sobre SIRT6 proviene de modelos experimentales.
SIRT7 y el nucleolo
SIRT7 se encuentra principalmente en el nucleolo.
El nucleolo es una estructura en el núcleo celular involucrada en la producción de componentes ribosomales.
SIRT7 se investiga en relación con:
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biogénesis de ribosomas;
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síntesis de proteínas;
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estrés celular;
-
reparación del ADN;
-
regulación de la expresión génica.
El campo de investigación sobre SIRT7 es menos extenso que el de SIRT1 y SIRT3.
NAD⁺, sirtuinas y biogénesis mitocondrial
Las mitocondrias son estructuras celulares dinámicas.
Las células pueden ajustar la capacidad mitocondrial según los cambios en la demanda de energía.
El esfuerzo físico es un ejemplo conocido.
Durante el entrenamiento de resistencia, la necesidad de energía de las células musculares aumenta.
Esto activa varias vías de señalización.
Los factores investigados son:
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AMPK;
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PGC-1α;
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señalización dependiente de calcio;
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metabolismo de NAD⁺;
-
SIRT1.
Estas vías pueden contribuir a cambios en la capacidad mitocondrial.
Es importante destacar que las sirtuinas son solo una parte de esta extensa red reguladora.
NAD⁺, sirtuinas y estrés oxidativo
El estrés oxidativo ocurre cuando la producción de moléculas reactivas supera la capacidad de los sistemas de protección celular.
Las sirtuinas pueden influir en ciertas proteínas involucradas en:
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actividad de enzimas antioxidantes;
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eficiencia mitocondrial;
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respuesta al estrés;
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mecanismos de reparación.
Por ejemplo, SIRT3 se investiga por posibles interacciones con enzimas antioxidantes mitocondriales.
SIRT1 puede influir en factores de transcripción involucrados en respuestas al estrés celular.
Estos procesos son complejos.
Una mayor actividad de sirtuinas no significa automáticamente que se prevenga todo el daño oxidativo.
NAD⁺, sirtuinas y reparación del ADN
Se investigan varias sirtuinas en relación con la reparación del ADN.
SIRT1, SIRT6 y SIRT7 pueden influir en proteínas involucradas en:
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detección de daño en el ADN;
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organización de la cromatina;
-
reparación de rupturas del ADN;
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estabilidad del material genético.
Además, las enzimas PARP también utilizan NAD⁺.
Esto crea una posible conexión entre:
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disponibilidad de NAD⁺;
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actividad de PARP;
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actividad de sirtuinas;
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reparación del ADN.
Estas familias de enzimas no funcionan de manera independiente.
Forman parte de redes celulares extensas.
Sirtuinas y señalización inflamatoria
La actividad inflamatoria crónica de bajo grado se investiga como una característica del envejecimiento biológico.
SIRT1 puede influir en ciertas vías de señalización relacionadas con la inflamación.
Una vía muy estudiada es NF-κB.
NF-κB es un factor de transcripción involucrado en la regulación de varios genes inflamatorios.
En modelos experimentales, SIRT1 puede influir en ciertos componentes de NF-κB.
El significado de esto en humanos depende de:
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tipo de tejido;
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estado inmunológico;
-
salud metabólica;
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edad;
-
presencia de enfermedad.
Por lo tanto, no se debe considerar a las sirtuinas como simples antiinflamatorios.
Sirtuinas y flexibilidad metabólica
La flexibilidad metabólica es la capacidad del cuerpo para ajustar el uso de fuentes de energía.
Dependiendo de las circunstancias, las células pueden utilizar más:
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glucosa;
-
ácidos grasos;
-
aminoácidos;
-
reservas de energía almacenadas.
SIRT1 y SIRT3 se investigan en relación con la adaptación metabólica.
Los procesos posibles involucrados son:
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oxidación de ácidos grasos;
-
actividad mitocondrial;
-
producción de glucosa;
-
respuestas de ahorro de energía.
Sin embargo, la flexibilidad metabólica total está influenciada por muchos factores.
Ejemplos son:
-
actividad física;
-
masa muscular;
-
nutrición;
-
sensibilidad a la insulina;
-
sueño;
-
edad.
Sirtuinas y envejecimiento biológico
El interés en las sirtuinas surgió en parte por la investigación sobre la longevidad en organismos simples.
Estudios en levaduras, gusanos y otros modelos investigaron si los cambios en la actividad de las sirtuinas podían influir en la longevidad y la resistencia al estrés.
Los resultados dependieron de:
-
tipo de organismo;
-
antecedentes genéticos;
-
condiciones experimentales;
-
estado nutricional.
Los resultados en organismos simples no pueden traducirse directamente a la longevidad humana.
En humanos se investiga principalmente cómo las sirtuinas se relacionan con:
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salud metabólica;
-
función mitocondrial;
-
estabilidad del ADN;
-
estrés celular;
-
cambios relacionados con la edad.
No hay evidencia de que la activación de una sola sirtuina pueda detener el envejecimiento humano.
Restricción calórica y sirtuinas
La restricción calórica significa una reducción prolongada de la ingesta energética sin desnutrición.
En diferentes modelos de estudio, la restricción calórica puede afectar rutas de señalización metabólica.
Las vías investigadas son:
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AMPK;
-
mTOR;
-
señalización de insulina;
-
metabolismo de NAD⁺;
-
sirtuinas.
Algunos estudios sugieren que los cambios en la disponibilidad de NAD⁺ pueden contribuir a ciertas respuestas celulares.
Los efectos en humanos son complejos.
La restricción energética prolongada también puede tener desventajas, como pérdida de masa muscular o deficiencias si no se realiza con cuidado.
Actividad física e investigación sobre sirtuinas
La actividad física afecta múltiples sistemas metabólicos.
El entrenamiento puede contribuir a:
-
mayor capacidad mitocondrial;
-
mejor sensibilidad a la insulina;
-
cambios en la oxidación de ácidos grasos;
-
adaptación del tejido muscular;
-
condición cardiovascular.
Los investigadores estudian si los cambios en el metabolismo de NAD⁺ y la actividad de las sirtuinas forman parte de estas adaptaciones al entrenamiento.
Los efectos del ejercicio son causados por una red extensa de señales.
No pueden atribuirse a una sola enzima.
¿Qué muestra la investigación humana?
La investigación humana sobre NAD⁺ y sirtuinas aún está en desarrollo.
Los estudios investigan, entre otros, precursores de NAD⁺ como:
-
nicotinamida ribósido;
-
nicotinamida mononucleótido;
-
nicotinamida.
Algunos estudios muestran cambios en metabolitos relacionados con el NAD.
Los efectos sobre la actividad de las sirtuinas en órganos humanos específicos son difíciles de medir directamente.
Los resultados clínicos no son consistentes.
Las áreas investigadas son:
-
función muscular;
-
sensibilidad a la insulina;
-
metabolismo energético;
-
marcadores cardiovasculares;
-
rendimiento físico.
Se necesitan estudios más prolongados y a gran escala.
Limitaciones de la investigación actual
Mucho conocimiento sobre las sirtuinas proviene de:
-
cultivos celulares;
-
investigación en levaduras;
-
modelos animales;
-
organismos genéticamente modificados.
Estos modelos son importantes para comprender los mecanismos.
Sin embargo, no predicen automáticamente los efectos en humanos.
Además, las sirtuinas pueden tener diferentes funciones dependiendo de:
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tipo celular;
-
tejido;
-
edad;
-
estado metabólico;
-
contexto biológico.
Un efecto que parece beneficioso en un modelo de investigación puede ser diferente en otra situación.
Seguridad y estado de la investigación
Los compuestos relacionados con NAD⁺ y las sirtuinas se investigan en bioquímica y medicina molecular.
Los efectos pueden depender de:
-
compuesto utilizado;
-
concentración;
-
duración de la investigación;
-
forma de administración;
-
salud individual;
-
uso simultáneo de medicamentos.
Los productos de investigación no están destinados a reemplazar el tratamiento médico.
Las personas con problemas de salud o que toman medicamentos deben discutir decisiones médicas con un médico competente.
Conclusión
Las sirtuinas son enzimas dependientes de NAD⁺ involucradas en varios procesos celulares.
Las siete sirtuinas humanas tienen diferentes ubicaciones y funciones.
Los procesos investigados incluyen:
-
producción de energía mitocondrial;
-
adaptación metabólica;
-
reparación del ADN;
-
regulación génica;
-
respuesta al estrés oxidativo;
-
envejecimiento celular.
NAD⁺ forma un enlace biológico entre el estado energético de una célula y ciertas reacciones enzimáticas reguladoras.
Sin embargo, la relación entre NAD⁺ y las sirtuinas es compleja.
Un cambio en NAD⁺ no significa automáticamente que todas las sirtuinas se activen o que los procesos de envejecimiento se reviertan.
Aunque la investigación preclínica ha identificado muchos mecanismos interesantes, se necesita más investigación en humanos.
Por lo tanto, NAD⁺ y las sirtuinas constituyen un área importante de investigación en biología celular, pero no son un método comprobado para detener el envejecimiento humano.
Resumen
Sirtuinas:
-
son enzimas dependientes de NAD⁺;
-
existen en humanos desde SIRT1 hasta SIRT7;
-
se encuentran en diferentes partes de la célula;
-
afectan a las proteínas mediante desacetilación y otras reacciones;
-
se estudian en relación con las mitocondrias;
-
pueden estar involucradas en la adaptación metabólica;
-
juegan un posible papel en la reparación del ADN;
-
se investigan dentro de la ciencia del envejecimiento biológico;
-
requieren investigación clínica adicional.