UPRmt: respuesta al estrés mitocondrial y calidad proteica

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Respuesta mitocondrial al estrés: cómo la UPRmt ayuda a mantener la calidad de las proteínas y la protección celular

Introducción

Las mitocondrias son esenciales para la producción de energía, el metabolismo oxidativo, la regulación del calcio y las respuestas celulares al estrés. Para funcionar correctamente, miles de proteínas mitocondriales deben producirse, importarse, plegarse y ensamblarse de forma adecuada.

Cuando las proteínas mitocondriales se pliegan incorrectamente o resultan dañadas, la función de la mitocondria puede disminuir. Por ello, la célula dispone de un sistema de defensa especializado: la respuesta mitocondrial a las proteínas mal plegadas, normalmente abreviada como UPRmt.

La UPRmt es una respuesta al estrés que se activa cuando las mitocondrias muestran señales de estrés proteotóxico. El objetivo es restaurar la calidad de las proteínas mitocondriales, entre otras cosas mediante:

• producir más chaperonas mitocondriales;

• activar proteasas que degradan las proteínas dañadas;

• adaptar la importación mitocondrial y la señalización del estrés;

• favorecer las vías antioxidantes;

• reforzar el control de calidad mitocondrial.

La UPRmt se estudia en los ámbitos del envejecimiento biológico, la neurodegeneración, la biología del cáncer, el envejecimiento muscular, la investigación cardiovascular y el estrés metabólico. Sin embargo, es importante no simplificar esta vía. Una respuesta temporal y bien regulada al estrés puede ser protectora, mientras que una activación prolongada o desregulada puede estar relacionada con procesos patológicos. (Revisión de PMC de 2024)

¿Qué significa UPRmt?

UPRmt significa:

Respuesta mitocondrial a las proteínas mal plegadas

En español, esto significa: respuesta mitocondrial a las proteínas mal plegadas.

Las proteínas deben adoptar una forma tridimensional correcta para funcionar adecuadamente. Cuando las proteínas se pliegan de forma incorrecta, pueden:

• perder su función;

• agregarse;

• alterar los procesos mitocondriales;

• causar estrés proteotóxico;

• influir en la cadena de transporte de electrones.

La UPRmt ayuda a la célula a reconocer este estrés proteico y responder a él.

¿Por qué es tan importante la calidad de las proteínas en las mitocondrias?

Las mitocondrias contienen proteínas implicadas en:

• fosforilación oxidativa;

• oxidación de ácidos grasos;

• ciclo del ácido cítrico;

• replicación del ADN mitocondrial;

• importación de proteínas mitocondriales;

• transporte de membrana;

• regulación del calcio;

• señalización de la apoptosis.

Muchas proteínas mitocondriales no se producen en las propias mitocondrias, sino en el citoplasma. Después, deben transportarse a las mitocondrias mediante sistemas de importación especializados.

Durante este proceso puede surgir estrés debido a:

• plegamiento incorrecto;

• daño causado por especies reactivas de oxígeno;

• alteración de la importación de proteínas;

• desequilibrio entre las proteínas codificadas por el genoma mitocondrial y las codificadas por el genoma nuclear;

• mutaciones en el ADN mitocondrial;

• alteración de la cadena de transporte de electrones.

Cuando esta carga se vuelve excesiva, la célula debe intervenir.

¿En qué se diferencia la UPRmt de la respuesta habitual a las proteínas mal plegadas?

Las células cuentan con varios sistemas de control de la calidad de las proteínas.

La respuesta a proteínas mal plegadas más conocida tiene lugar en el retículo endoplasmático y suele denominarse UPRER.

La UPRER responde principalmente a las proteínas mal plegadas del retículo endoplasmático.

La UPRmt se centra específicamente en el estrés mitocondrial.

Las diferencias importantes son:

• la ubicación del estrés;

• las vías de señalización implicadas;

• las chaperonas y proteasas implicadas;

• la relación con la importación mitocondrial;

• la conexión con la producción de energía mitocondrial.

Ambos sistemas tienen el mismo objetivo general: restaurar la proteostasis. Sin embargo, su ejecución molecular es diferente. (Revisión de JEB)

¿Qué son las chaperonas mitocondriales?

Las chaperonas son proteínas que ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente.

Entre las chaperonas mitocondriales importantes se encuentran:

• HSP60;

• HSP10;

• mtHSP70.

Estas chaperonas ayudan en:

• plegamiento de proteínas recién importadas;

• reparación de proteínas parcialmente mal plegadas;

• protección frente a la agregación de proteínas;

• apoyo de la proteostasis mitocondrial.

Durante la activación de la UPRmt, puede aumentar la expresión de las chaperonas mitocondriales.

Esto aumenta la capacidad de las mitocondrias para procesar el estrés proteico.

¿Qué son las proteasas mitocondriales?

Las proteasas son enzimas que pueden degradar proteínas.

Cuando una proteína dañada o mal plegada no puede repararse, puede ser necesario degradarla.

Entre las proteasas mitocondriales importantes se encuentran:

• LONP1;

• CLPP;

• YME1L;

• OMA1;

• AFG3L2.

Estas proteasas ayudan en:

• degradación de proteínas dañadas;

• regulación de la calidad de las proteínas mitocondriales;

• procesamiento de proteínas mitocondriales específicas;

• adaptación al estrés.

Un equilibrio adecuado entre chaperonas y proteasas es esencial. Las chaperonas intentan reparar las proteínas. Las proteasas eliminan las proteínas que ya no son utilizables.

¿Cómo se transmite el estrés mitocondrial al núcleo celular?

Una pregunta central de la UPRmt es: ¿cómo comunica una mitocondria al núcleo celular que existe estrés?

La mayoría de los genes de las chaperonas y proteasas mitocondriales se encuentran en el núcleo celular.

Esto significa que el estrés mitocondrial debe convertirse en expresión génica nuclear.

En C. elegans, un organismo modelo ampliamente utilizado, el factor de transcripción ATFS-1 desempeña un papel importante.

En condiciones normales, ATFS-1 se importa a las mitocondrias y allí se degrada.

Durante el estrés mitocondrial, la importación es menos eficiente. ATFS-1 puede entonces desplazarse al núcleo celular y activar genes implicados en la protección frente al estrés mitocondrial. (Mecanismo de ATFS-1)

ATF5 en los mamíferos

En los mamíferos, ATF5 suele considerarse el equivalente funcional de ATFS-1.

ATF5 puede contribuir, en condiciones de estrés, a la expresión de genes implicados en:

• chaperonas mitocondriales;

• proteasas;

• vías de recuperación;

• adaptación al estrés.

La UPRmt de los mamíferos es más compleja que una única vía. Se han descrito varios ejes, incluidos los relacionados con ATF5, CHOP, C/EBPβ y otros factores de estrés. (Ejes de la UPRmt de los mamíferos)

El papel de CHOP

CHOP es un factor de transcripción relacionado con el estrés.

En la investigación sobre la UPRmt de los mamíferos, CHOP se menciona a menudo como parte de la señalización del estrés mitocondrial.

CHOP puede participar en:

• transcripción de genes de respuesta al estrés;

• comunicación entre las mitocondrias y el núcleo celular;

• regulación de la proteostasis;

• vías de muerte celular en situaciones de estrés grave.

El papel de CHOP depende del contexto. Una respuesta de estrés temporal puede favorecer la recuperación, mientras que una señalización de estrés prolongada puede resultar perjudicial.

¿Qué activa la UPRmt?

La UPRmt puede activarse por distintas formas de estrés mitocondrial.

Algunos ejemplos son:

• acumulación de proteínas mitocondriales mal plegadas;

• alteración de la importación de proteínas mitocondriales;

• daño oxidativo;

• desequilibrio entre las proteínas codificadas por el núcleo y las codificadas por las mitocondrias;

• alteración de la cadena de transporte de electrones;

• daño del ADN mitocondrial;

• cambios en el potencial de membrana mitocondrial;

• alteración de la función de las proteasas.

No todas las formas de estrés mitocondrial activan exactamente la misma vía.

La UPRmt es más bien un conjunto de respuestas de estrés relacionadas que un único interruptor simple.

UPRmt e importación mitocondrial

Muchas proteínas mitocondriales se producen primero en el citoplasma y después se importan a las mitocondrias.

Esto ocurre mediante sistemas de transporte como:

• Complejos TOM en la membrana externa;

• Complejos TIM en la membrana interna.

Cuando el estrés mitocondrial reduce la capacidad de importación, ciertos factores de estrés pueden entrar en las mitocondrias con menor eficacia.

Por ello, pueden acumularse en el citoplasma o trasladarse al núcleo celular.

Este mecanismo es importante en el modelo ATFS-1 y constituye una forma elegante en la que las mitocondrias pueden transmitir su estado funcional al núcleo celular.

UPRmt y estrés oxidativo

Las mitocondrias producen especies reactivas de oxígeno durante la producción normal de energía.

En cantidades bajas, funcionan como moléculas señalizadoras.

Si se producen en exceso, puede aparecer estrés oxidativo.

El estrés oxidativo puede dañar las proteínas mitocondriales, haciendo que se plieguen incorrectamente o pierdan su función.

La UPRmt puede contribuir a la protección mediante:

• aumentar las chaperonas;

• activar las proteasas;

• favorecer las vías antioxidantes;

• mejorar el control de calidad mitocondrial.

Sin embargo, el estrés oxidativo no solo es perjudicial. Un estímulo de estrés limitado puede activar respuestas adaptativas. Este concepto suele denominarse mito hormesis.

¿Qué es la mito hormesis?

La mito hormesis describe la idea de que un estrés mitocondrial leve puede activar mecanismos protectores adaptativos.

Un estímulo leve de estrés puede provocar:

• mayor resistencia al estrés;

• mayor capacidad de las chaperonas;

• mejor control de calidad mitocondrial;

• respuesta antioxidante reforzada;

• adaptación del metabolismo energético.

Sin embargo, un estrés excesivo o prolongado puede resultar perjudicial.

Por eso, en la UPRmt son importantes la dosis, la duración y el contexto.

Una respuesta adaptativa breve puede ser beneficiosa. La desregulación crónica, en cambio, puede contribuir a la patología.

UPRmt y mitofagia

La UPRmt y la mitofagia son procesos diferentes, pero trabajan conjuntamente.

La UPRmt intenta restaurar la calidad de las proteínas mitocondriales.

La mitofagia elimina las mitocondrias demasiado dañadas para funcionar correctamente.

Puede entenderse como dos niveles de control de calidad:

1. UPRmt: reparación y procesamiento del estrés proteico.

2. Mitofagia: eliminación de mitocondrias gravemente dañadas.

Cuando la UPRmt no es suficiente para resolver el estrés proteotóxico, la mitofagia puede adquirir mayor importancia.

UPRmt y biogénesis mitocondrial

La biogénesis mitocondrial es el proceso mediante el cual las células renuevan o amplían su capacidad mitocondrial.

La UPRmt puede influir en la biogénesis mitocondrial, ya que la señalización del estrés afecta a la expresión génica, la importación de proteínas y el control de calidad mitocondrial.

Una red mitocondrial funcional requiere coordinación entre:

• Restablecimiento de la calidad proteica;

• eliminación de mitocondrias dañadas;

• formación de nuevos componentes mitocondriales.

Por lo tanto, la UPRmt, la mitofagia y la biogénesis deben analizarse conjuntamente.

UPRmt y envejecimiento biológico

La proteostasis mitocondrial cambia durante el envejecimiento.

Los posibles cambios relacionados con la edad son:

• plegamiento de proteínas reducido;

• disminución de la actividad de las proteasas;

• mayor daño oxidativo;

• alteración de la importación mitocondrial;

• cambio en la mitofagia;

• capacidad lisosomal reducida.

UPRmt se investiga como una posible vía adaptativa en el envejecimiento.

En organismos modelo, la activación de las respuestas al estrés mitocondrial puede estar relacionada con cambios en la longevidad y la resistencia al estrés. Estos resultados son científicamente interesantes, pero no pueden extrapolarse automáticamente a los seres humanos. (UPRmt y salud/enfermedad)

UPRmt e investigación neurodegenerativa

Las células cerebrales dependen en gran medida de la producción de energía mitocondrial.

El estrés mitocondrial y la proteostasis se estudian en modelos neurodegenerativos, incluidos los relacionados con las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.

La UPRmt puede ser relevante porque las neuronas son sensibles a:

• estrés oxidativo;

• alteración de la calidad de las proteínas;

• problemas del transporte mitocondrial;

• carga energética prolongada.

Revisiones recientes analizan la UPRmt como una posible vía en modelos de enfermedades neurológicas, pero también destacan que su regulación es compleja y que su aplicación terapéutica aún es incierta. (Revisión sobre la UPRmt neurológica)

UPRmt e investigación cardiovascular

Las células del músculo cardíaco contienen muchas mitocondrias porque necesitan ATP de forma continua.

La UPRmt se estudia en:

• lesión por isquemia-reperfusión;

• estrés cardíaco;

• envejecimiento del músculo cardíaco;

• proteostasis mitocondrial;

• protección de los cardiomiocitos.

Una UPRmt controlada puede contribuir a la adaptación al estrés mitocondrial en modelos experimentales. Sin embargo, una activación prolongada o desregulada también puede estar relacionada con una remodelación patológica. (Revisión sobre la UPRmt cardiovascular)

UPRmt y envejecimiento muscular

Los músculos esqueléticos deben adaptarse a necesidades energéticas variables.

Con el envejecimiento, pueden cambiar la masa muscular, la fuerza muscular y la función mitocondrial.

La UPRmt se estudia como parte de:

• proteostasis muscular;

• respuesta al estrés mitocondrial;

• investigación sobre la sarcopenia;

• envejecimiento del músculo estriado;

• metabolismo energético.

Investigaciones recientes analizan la UPRmt como una posible vía para comprender mejor cómo se regula el estrés mitocondrial durante el envejecimiento muscular. (UPRmt y envejecimiento muscular)

UPRmt e investigación oncológica

Las células cancerosas pueden depender en gran medida de la adaptación mitocondrial.

La UPRmt puede tener un papel ambiguo en el contexto del cáncer.

Por un lado, la respuesta al estrés mitocondrial puede ayudar a las células a sobrevivir bajo una elevada carga metabólica.

Por otro lado, un estrés mitocondrial extremo puede ser perjudicial para las células tumorales.

Las revisiones describen que la UPRmt puede contribuir, en determinados modelos tumorales, a:

• supervivencia tumoral;

• resistencia a las terapias;

• adaptación metastásica;

• Resistencia mitocondrial al estrés.

Esto demuestra nuevamente que la activación de la UPRmt no es simplemente “buena” o “mala”. El contexto biológico determina su significado. (Revisión sobre la UPRmt en el cáncer)

¿La UPRmt siempre es beneficiosa?

No.

La UPRmt es una respuesta adaptativa al estrés, pero una activación prolongada o excesiva puede ser problemática.

Posibles aspectos beneficiosos de la activación temporal:

• Restablecimiento de la calidad proteica;

• Mayor capacidad de las chaperonas;

• Eliminación de proteínas dañadas;

• Mayor resistencia al estrés.

Posibles riesgos de la activación crónica:

• Señalización persistente del estrés;

• Alteración de la expresión génica normal;

• Contribución a procesos patológicos;

• Apoyo a la supervivencia celular no deseada en el contexto del cáncer.

Por lo tanto, es importante evaluar la UPRmt como un proceso de equilibrio regulado.

¿Cómo se estudia la UPRmt?

Los investigadores utilizan distintos marcadores y métodos.

Algunos ejemplos son:

• Expresión de HSP60;

• Expresión de CLPP;

• Actividad de ATF5;

• Expresión de CHOP;

• Actividad de las proteasas mitocondriales;

• Perfiles de transcripción;

• Mediciones de la importación mitocondrial;

• Reporteros de estrés;

• Mediciones de la función mitocondrial.

Ningún marcador por sí solo demuestra que la UPRmt completa se haya activado funcionalmente.

Un análisis fiable requiere múltiples mediciones y contexto.

Limitaciones de la investigación actual

Las limitaciones importantes son:

• Gran parte de la investigación mecanística procede de C. elegans y de modelos celulares;

• La UPRmt de los mamíferos consta de varios ejes;

• Los marcadores varían según el tipo celular;

• Las respuestas al estrés se solapan con otras vías;

• La activación puede ser beneficiosa o perjudicial según el contexto;

• La extrapolación a los seres humanos aún es limitada;

• La mejora molecular no implica automáticamente eficacia clínica.

Por lo tanto, la ciencia sobre la UPRmt debe interpretarse con cautela.

Conclusión

La respuesta mitocondrial a proteínas mal plegadas, o UPRmt, es un sistema importante mediante el cual las células responden al estrés proteico mitocondrial.

Cuando se acumulan proteínas mal plegadas o dañadas, la célula puede activar programas génicos que refuerzan las chaperonas, las proteasas y las vías de protección frente al estrés.

En organismos modelo, ATFS-1 desempeña un papel central. En mamíferos se investigan, entre otras, ATF5, CHOP y otras vías de respuesta al estrés.

La UPRmt trabaja conjuntamente con la mitofagia, la biogénesis mitocondrial, las respuestas al estrés oxidativo y la proteostasis.

Una UPRmt temporal y bien regulada puede contribuir a la adaptación mitocondrial. Sin embargo, una activación crónica o desregulada también puede formar parte de procesos patológicos.

Por lo tanto, la UPRmt no es un simple interruptor, sino un complejo sistema de comunicación mitocondrial entre los orgánulos y el núcleo celular.

Resumen

La UPRmt es una respuesta al estrés mitocondrial que se activa cuando se acumulan proteínas mitocondriales mal plegadas o dañadas. Entre otras funciones, la vía aumenta las chaperonas y las proteasas para restaurar la proteostasis. En organismos modelo, ATFS-1 desempeña un papel central; en mamíferos se investigan ATF5, CHOP y varios ejes de la UPRmt. La UPRmt coopera con la mitofagia y la biogénesis mitocondrial, y es importante en la investigación sobre el envejecimiento, la neurodegeneración, la función muscular, el estrés cardiovascular y la biología del cáncer.

Aviso de investigación

Esta información está destinada exclusivamente a fines educativos y científicos. Los mecanismos descritos no pretenden constituir asesoramiento médico ni deben interpretarse como un diagnóstico, tratamiento, prevención o cura demostrados para ninguna enfermedad. Los productos de investigación de Peptidera están destinados exclusivamente al uso en investigación (RUO) y no al consumo humano.

Investigaciones científicas y lecturas adicionales

1. Torres et al. — Mitochondrial unfolded protein response. Una revisión reciente sobre los mecanismos de la UPRmt en C. elegans y mamíferos. Leer la revisión

2. Jovaisaite et al. — The mitochondrial unfolded protein response, a conserved stress response pathway with implications in health and disease. Revisión fundamental sobre el estrés proteotóxico mitocondrial. Leer la publicación

3. Münch — The different axes of the mammalian mitochondrial unfolded protein response. Sobre las distintas vías de la UPRmt en mamíferos. Ver la revisión

4. Wu et al. — Mitochondrial unfolded protein response transcription factor ATFS-1 promotes longevity. Sobre ATFS-1 y la señalización del estrés mitocondrial en organismos modelo. Leer el estudio

5. Liu et al. — The Mitochondrial Unfolded Protein Response: A Novel Therapeutic Target in Cardiovascular Diseases. Sobre la UPRmt en la investigación cardiovascular. Leer la revisión

6. Chen et al. — UPRmt as a novel therapeutic target in neurological diseases. Sobre la UPRmt en modelos de enfermedades neurológicas. Leer la revisión

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Categoría:

Mitocondrias y energía celular

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