NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ ja sirtuiinit: energia ja solujen ikääntyminen

Johdanto

Solujen on jatkuvasti reagoitava muutoksiin. Ravintoaineiden saatavuus, fyysinen aktiivisuus, oksidatiivinen kuormitus, DNA-vauriot ja energiantarpeen muutokset voivat kaikki vaikuttaa solujen aineenvaihduntaan.

Sirtuiinit muodostavat tärkeän yhteyden solun energiatasapainon ja soluprosessien säätelyn välille.

Sirtuiinit ovat entsyymiperhe, jonka aktiivisuus riippuu nikotiiniamidiadeniinidinukleotidista, joka tunnetaan paremmin nimellä NAD⁺.

Koska NAD⁺ liittyy läheisesti solujen energiatalouteen, sirtuiinit voivat yhdistää tiedon solun metabolisesta tilasta esimerkiksi seuraaviin prosesseihin:

  • geenien säätely;

  • mitokondrioiden toiminnasta;

  • DNA:n korjaus;

  • oksidatiivinen stressivaste;

  • rasva- ja glukoosiaineenvaihdunta;

  • solujen sopeutuminen.

NAD⁺:n ja sirtuiinien välistä suhdetta tutkitaan laajasti molekyylibiologiassa, mitokondrioiden tutkimuksessa ja biologisen ikääntymisen tutkimuksessa.

Tässä artikkelissa käsitellään sitä, mitä sirtuiinit ovat, miten ne käyttävät NAD⁺:a ja mitä nykyinen tiede kertoo niiden mahdollisesta roolista solujen terveydessä.

Mitä sirtuiinit ovat?

Sirtuiinit ovat entsyymejä, jotka voivat poistaa tiettyjä kemiallisia ryhmiä proteiineista.

Yksi tärkeä tehtävä on asetyyliryhmien poistaminen. Tätä prosessia kutsutaan deasetylaatioksi.

Asetylaatio ja deasetylaatio voivat vaikuttaa seuraaviin:

  • proteiinien aktiivisuus;

  • proteiinien sijainti;

  • proteiinien vakaus;

  • geenien ilmentyminen;

  • metabolinen signalointi.

Ihmisillä on tunnistettu seitsemän sirtuiinia:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Jokaisella sirtuiinilla on oma solunsisäinen sijaintinsa ja biologinen tehtävänsä.

Jotkin sijaitsevat pääasiassa tumassa, toiset solulimassa tai mitokondrioissa.

Miksi sirtuiinit tarvitsevat NAD⁺:a?

Sirtuiinit kuuluvat NAD⁺-riippuvaisiin entsyymeihin.

Entsymaattisen aktiivisuutensa aikana ne käyttävät NAD⁺:a substraattina.

Tämä erottaa sirtuiinit monista muista deasetylaasientsyymeistä.

Reaktio etenee yksinkertaistettuna seuraavasti:

  1. proteiini sisältää asetyyliryhmän;

  2. sirtuiini sitoutuu proteiiniin;

  3. NAD⁺:a käytetään;

  4. asetyyliryhmä poistetaan;

  5. nikotiiniamidia ja muita reaktiotuotteita muodostuu;

  6. proteiinin toiminta tai aktiivisuus voi muuttua.

Koska NAD⁺ on välttämätön tälle reaktiolle, NAD⁺:n saatavuus voi vaikuttaa tiettyjen sirtuiinien aktiivisuuteen.

Suhde ei kuitenkaan ole täysin lineaarinen. Myös geenien ilmentyminen, entsyymien määrä, solutyyppi ja metaboliset olosuhteet vaikuttavat.

NAD⁺ metabolisena sensorina

NAD⁺ liittyy läheisesti ravintoaineiden muuttamiseen energiaksi.

Metabolisten reaktioiden aikana NAD⁺ voi vastaanottaa elektroneja ja muuttua NADH:ksi.

NAD⁺:n ja NADH:n väliseen suhteeseen vaikuttavat:

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • hapen saatavuus;

  • mitokondrioiden aktiivisuus;

  • fyysinen rasitus;

  • energian saatavuus.

Koska sirtuiinit käyttävät NAD⁺:aa, niitä kuvataan joskus metabolisiksi sensoreiksi.

Tällä termillä tarkoitetaan, että sirtuiinit voivat yhdistää metabolista tietoa muutoksiin proteiinien aktiivisuudessa ja geenien säätelyssä.

Sirtuiinit eivät mittaa energiatasoa elektronisen mittalaitteen tavoin. Niiden aktiivisuuteen vaikuttavat solun biokemialliset olosuhteet.

SIRT1: tutkituin sirtuiini

SIRT1 on yksi laajimmin tutkituista ihmisen sirtuiineista.

Entsyymi sijaitsee pääasiassa tumassa, mutta sitä voi esiintyä myös solun muissa osissa.

SIRT1:tä tutkitaan sen mahdollisen roolin vuoksi seuraavissa prosesseissa:

  • metabolinen säätely;

  • mitokondrioiden biogeneesi;

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • rasvahappoaineenvaihdunta;

  • tulehdussignalointi;

  • DNA:n korjaus;

  • solujen stressivaste.

SIRT1 voi vaikuttaa useisiin transkriptiotekijöihin ja säätelyproteiineihin.

Tunnettu tutkimusalue on SIRT1:n ja PGC-1α:n välinen vuorovaikutus.

SIRT1 ja PGC-1α

PGC-1α on lyhenne nimityksestä peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.

Se on metabolisen sopeutumisen ja mitokondrioiden biogeneesin tärkeä säätelijä.

PGC-1α voi vaikuttaa geeneihin, jotka osallistuvat seuraaviin prosesseihin:

  • mitokondrioiden energiantuotanto;

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • oksidatiivinen aineenvaihdunta;

  • kestävyysharjoitteluun sopeutuminen;

  • lämmöntuotanto.

SIRT1 voi tietyissä olosuhteissa deasetyloida PGC-1α:ta.

Tämä muutos voi vaikuttaa PGC-1α:n aktiivisuuteen.

Tämän vuoksi seuraava tutkimusreitti kuvataan usein näin:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitokondrioiden sopeutuminen

Tämä reitti on biologisesti kiinnostava, mutta se ei ole yksinkertainen päälle-pois-kytkin.

Mitokondrioiden biogeneesiä säätelee laaja entsyymien, transkriptiotekijöiden ja metabolisten signaalien verkosto.

SIRT3 ja mitokondrioiden toiminta

SIRT3 sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa.

Entsyymi voi vaikuttaa useisiin mitokondrioproteiineihin.

Tutkittuja toimintoja ovat:

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • sitruunahappokierto;

  • elektroninsiirtoketju;

  • antioksidatiiviset reaktiot;

  • metabolinen sopeutuminen.

SIRT3 voi deasetyloida tiettyjä mitokondrioentsyymejä.

Tämän seurauksena niiden aktiivisuus voi muuttua.

Yksi paljon tutkittu proteiini on mangaanisuperoksididismutaasi eli MnSOD.

MnSOD auttaa tiettyjen reaktiivisten happiyhdisteiden muuntamisessa.

Tämän reitin avulla tutkitaan, osallistuuko SIRT3 mitokondrioiden reaktioon oksidatiiviseen kuormitukseen.

Todelliset vaikutukset vaihtelevat todennäköisesti solutyypin ja biologisten olosuhteiden mukaan.

SIRT2: sytoplasma ja solunjakautuminen

SIRT2 sijaitsee pääasiassa sytoplasmassa, mutta sitä voi tiettyjen solusyklin vaiheiden aikana esiintyä myös tumassa.

Tutkittuja toimintoja ovat:

  • sytoskeletonin säätely;

  • solunjakautuminen;

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • neuronien toiminta;

  • solujen stressivaste.

SIRT2 voi deasetyloida erilaisia proteiineja, kuten tubuliinia.

Tubuliini on tärkeä osa mikrotubuluksia.

Mikrotubulukset tukevat muun muassa seuraavia toimintoja:

  • solurakenne;

  • solunsisäinen kuljetus;

  • kromosomien jakautuminen solunjakautumisen aikana.

SIRT2:n tarkka biologinen merkitys vaihtelee kudoksen ja tutkimusmallin mukaan.

SIRT4 ja aineenvaihdunnan säätely

SIRT4 sijaitsee mitokondrioissa.

Entsyymiä tutkitaan seuraavien yhteyksien osalta:

  • aminohappoaineenvaihdunta;

  • rasvahappoaineenvaihdunta;

  • insuliinisignalointi;

  • mitokondrioiden säätely.

SIRT4:n entsymaattiset ominaisuudet poikkeavat SIRT1:n ja SIRT3:n ominaisuuksista.

Kaikki sirtuiinit eivät toimi yksinomaan klassisina deasetylaaseina.

Jotkin niistä voivat vaikuttaa myös muihin proteiinien kemiallisiin muokkauksiin.

Tämä osoittaa, että sirtuiiniperhe on biologisesti monipuolinen.

SIRT5 ja mitokondrioiden proteiinien säätely

SIRT5 sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa.

Entsyymi voi poistaa proteiineista erilaisia kemiallisia ryhmiä.

Tutkittuja prosesseja ovat:

  • ureasykli;

  • aminohappoaineenvaihdunta;

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • oksidatiivinen stressi;

  • mitokondrioiden energiantuotanto.

SIRT5:tä tutkitaan muun muassa desukkinyloinnin vuoksi.

Tässä prosessissa proteiineista poistetaan sukkinyyliryhmiä.

Nämä muokkaukset voivat vaikuttaa aineenvaihduntaentsyymien aktiivisuuteen.

SIRT6 ja DNA:n vakaus

SIRT6 sijaitsee pääasiassa tumassa.

Entsyymiä tutkitaan sen mahdollisen osallistumisen vuoksi seuraaviin prosesseihin:

  • DNA:n korjaus;

  • kromatiinin säätely;

  • telomeerien vakaus;

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • tulehdussignalointi.

SIRT6 voi vaikuttaa histoneihin.

Histonit ovat proteiineja, joiden ympärille DNA on järjestäytynyt.

Histonien kemialliset muutokset voivat vaikuttaa geneettisen tiedon saatavuuteen.

Tämän vuoksi SIRT6 voi osallistua geenien aktiivisuuden säätelyyn.

SIRT6:sta on saatu paljon tietoa kokeellisista malleista.

SIRT7 ja tumajyvänen

SIRT7 sijaitsee pääasiassa tumajyvässä.

Tumajyvänen on tumassa sijaitseva rakenne, joka osallistuu ribosomaalisten osien tuotantoon.

SIRT7:ää tutkitaan seuraavien yhteyksien osalta:

  • ribosomien biogeneesi;

  • proteiinisynteesi;

  • solustressistä;

  • DNA:n korjaus;

  • geenien ilmentymisen säätely.

SIRT7:ää koskeva tutkimusala on suppeampi kuin SIRT1:tä ja SIRT3:a koskeva.

NAD⁺, sirtuiinit ja mitokondrioiden biogeneesi

Mitokondriot ovat dynaamisia solurakenteita.

Solut voivat mukauttaa mitokondrioiden kapasiteettia energiantarpeen muutoksiin.

Fyysinen rasitus on tunnettu esimerkki.

Kestävyysharjoittelun aikana lihassolujen energiantarve kasvaa.

Tämän seurauksena aktivoituu erilaisia signalointireittejä.

Tutkittuja tekijöitä ovat:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • kalsiumriippuvainen signalointi;

  • NAD⁺-aineenvaihdunta;

  • SIRT1.

Nämä reitit voivat edistää mitokondrioiden kapasiteetin muutoksia.

On tärkeää korostaa, että sirtuiinit muodostavat vain yhden osan tästä laajasta säätelyverkostosta.

NAD⁺, sirtuiinit ja oksidatiivinen stressi

Oksidatiivista stressiä syntyy, kun reaktiivisten molekyylien tuotanto ylittää solujen suojajärjestelmien kapasiteetin.

Sirtuiinit voivat vaikuttaa tiettyihin proteiineihin, jotka osallistuvat seuraaviin:

  • antioksidatiivisten entsyymien aktiivisuus;

  • mitokondrioiden tehokkuus;

  • stressivaste;

  • korjausmekanismit.

Esimerkiksi SIRT3:a tutkitaan mahdollisten vuorovaikutusten vuoksi mitokondrioiden antioksidatiivisten entsyymien kanssa.

SIRT1 voi vaikuttaa transkriptiotekijöihin, jotka osallistuvat solujen stressivasteisiin.

Nämä prosessit ovat monimutkaisia.

Suurempi sirtuiiniaktiivisuus ei automaattisesti tarkoita, että kaikki oksidatiiviset vauriot estetään.

NAD⁺, sirtuiinit ja DNA:n korjaus

Useita sirtuiineja tutkitaan suhteessa DNA:n korjaukseen.

SIRT1, SIRT6 ja SIRT7 voivat vaikuttaa proteiineihin, jotka osallistuvat seuraaviin:

  • DNA-vaurioiden havaitseminen;

  • kromatiinin järjestäytyminen;

  • DNA-katkosten korjaus;

  • geneettisen materiaalin vakaus.

Lisäksi PARP-entsyymit käyttävät myös NAD⁺:aa.

Tämä muodostaa mahdollisen yhteyden seuraavien välille:

  • NAD⁺:n saatavuus;

  • PARP-aktiivisuus;

  • sirtuiiniaktiivisuus;

  • DNA:n korjaus.

Nämä entsyymiperheet eivät toimi itsenäisesti.

Ne ovat osa laajoja solunsisäisiä verkostoja.

Sirtuiinit ja tulehdussignalointi

Kroonista lieväasteista tulehdusaktiivisuutta tutkitaan biologisen ikääntymisen tunnusmerkkinä.

SIRT1 voi vaikuttaa tiettyihin tulehdukseen liittyviin signalointireitteihin.

Yksi paljon tutkittu reitti on NF-κB.

NF-κB on transkriptiotekijä, joka osallistuu useiden tulehdusgeenien säätelyyn.

Kokeellisissa malleissa SIRT1 voi vaikuttaa tiettyihin NF-κB:n osiin.

Tämän merkitys ihmisillä riippuu seuraavista:

  • kudostyyppi;

  • immuunistatus;

  • aineenvaihdunnan terveydestä;

  • ikä;

  • sairauden esiintyminen.

Sirtuiineja ei siksi pidä pitää yksinkertaisina tulehdusta estävinä aineina.

Sirtuiinit ja metabolinen joustavuus

Metabolinen joustavuus tarkoittaa elimistön kykyä mukauttaa energianlähteiden käyttöä.

Olosuhteista riippuen solut voivat käyttää enemmän:

  • glukoosi;

  • rasvahapot;

  • aminohapot;

  • varastoidut energiavarannot.

SIRT1:tä ja SIRT3:a tutkitaan suhteessa metaboliseen sopeutumiseen.

Mahdollisia osallistuvia prosesseja ovat:

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • mitokondrioiden aktiivisuus;

  • glukoosin tuotanto;

  • energiaa säästävät reaktiot.

Kokonaismetaboliseen joustavuuteen vaikuttavat kuitenkin monet tekijät.

Esimerkkejä ovat:

  • fyysinen aktiivisuus;

  • lihasmassa;

  • ravinto;

  • insuliiniherkkyydestä;

  • uni;

  • ikä.

Sirtuiinit ja biologinen ikääntyminen

Kiinnostus sirtuiineja kohtaan heräsi osittain yksinkertaisten eliöiden elinikää koskevan tutkimuksen myötä.

Hiivalla, madoilla ja muilla malleilla tehdyt tutkimukset selvittivät, voisivatko sirtuiiniaktiivisuuden muutokset vaikuttaa elinikään ja stressinsietokykyyn.

Tulosten havaittiin riippuvan:

  • eliölajista;

  • geneettisestä taustasta;

  • kokeellisista olosuhteista;

  • ravitsemustilasta.

Yksinkertaisista eliöistä saadut tulokset eivät ole suoraan sovellettavissa ihmisen elinikään.

Ihmisillä tutkitaan erityisesti sitä, miten sirtuiinit liittyvät:

  • aineenvaihdunnan terveydestä;

  • mitokondrioiden toiminnasta;

  • DNA:n vakaudesta;

  • solustressistä;

  • ikääntymiseen liittyvistä muutoksista.

Ei ole näyttöä siitä, että yhden sirtuiinin aktivointi voisi pysäyttää ihmisen ikääntymisen.

Kalorirajoitus ja sirtuiinit

Kalorirajoitus tarkoittaa energiansaannin pitkäkestoista vähentämistä ilman aliravitsemusta.

Kalorirajoitus voi vaikuttaa aineenvaihdunnan signalointireitteihin useissa tutkimusmalleissa.

Tutkittuja reittejä ovat:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • insuliinisignalointi;

  • NAD⁺-aineenvaihdunta;

  • sirtuiinit.

Joidenkin tutkimusten mukaan NAD⁺:n saatavuuden muutokset voivat vaikuttaa tiettyihin solureaktioihin.

Vaikutukset ihmisillä ovat monimutkaisia.

Pitkäkestoisella energiansaannin rajoittamisella voi myös olla haittoja, kuten lihasmassan menetys tai puutostiloja, jos sitä ei toteuteta huolellisesti.

Fyysinen aktiivisuus ja sirtuiinitutkimus

Fyysinen aktiivisuus vaikuttaa useisiin aineenvaihduntajärjestelmiin.

Harjoittelu voi edistää:

  • suuremmasta mitokondriokapasiteetista;

  • paremmasta insuliiniherkkyydestä;

  • rasvahappojen hapettumisen muutoksista;

  • lihaskudoksen sopeutumisesta;

  • sydän- ja verenkiertoelimistön kunnosta.

Tutkijat selvittävät, ovatko NAD⁺-aineenvaihdunnan ja sirtuiiniaktiivisuuden muutokset osa näitä harjoitteluun sopeutumisen prosesseja.

Liikunnan vaikutukset johtuvat laajasta viestintäverkostosta.

Niitä ei voida liittää yhteen ainoaan entsyymiin.

Mitä ihmistutkimukset osoittavat?

NAD⁺:aa ja sirtuiineja koskeva ihmistutkimus on vielä kehittymässä.

Tutkimuksissa tarkastellaan muun muassa NAD⁺-esiasteita, kuten:

  • nikotiiniamidiribosidia;

  • nikotiiniamidimononukleotidia;

  • nikotiiniamidia.

Joissakin tutkimuksissa on havaittu muutoksia NAD:hen liittyvissä metaboliiteissa.

Vaikutuksia sirtuiiniaktiivisuuteen tietyissä ihmisen elimissä on vaikea mitata suoraan.

Kliiniset tulokset eivät ole yhdenmukaisia.

Tutkittuja alueita ovat:

  • lihastoiminnasta;

  • insuliiniherkkyydestä;

  • energia-aineenvaihdunnasta;

  • sydän- ja verisuonimarkkereista;

  • fyysisestä suorituskyvystä.

Tarvitaan lisää pitkäkestoisia ja laaja-alaisia tutkimuksia.

Nykyisen tutkimuksen rajoitukset

Suuri osa sirtuiineja koskevasta tiedosta on peräisin:

  • soluviljelmät;

  • hiivatutkimukset;

  • eläinmallit;

  • geneettisesti muunnetut organismit.

Nämä mallit ovat tärkeitä mekanismien ymmärtämiseksi.

Ne eivät kuitenkaan automaattisesti ennusta vaikutuksia ihmisillä.

Lisäksi sirtuiineilla voi olla erilaisia tehtäviä seuraavista riippuen:

  • solutyyppi;

  • kudos;

  • ikä;

  • metabolinen tila;

  • biologinen asiayhteys.

Yhdessä tutkimusmallissa hyödylliseltä vaikuttava vaikutus voi olla erilainen toisessa tilanteessa.

Turvallisuus ja tutkimustilanne

NAD⁺:aan liittyviä yhdisteitä ja sirtuiineja tutkitaan biokemian ja molekyylilääketieteen aloilla.

Vaikutukset voivat riippua seuraavista:

  • käytetty yhdiste;

  • pitoisuus;

  • tutkimuksen kesto;

  • antotapa;

  • yksilöllinen terveydentila;

  • samanaikainen lääkkeiden käyttö.

Tutkimustuotteita ei ole tarkoitettu lääketieteellisen hoidon korvikkeeksi.

Terveysongelmista kärsivien tai lääkkeitä käyttävien on keskusteltava lääketieteellisistä päätöksistä valtuutetun lääkärin kanssa.

Johtopäätös

Sirtuiinit ovat NAD⁺-riippuvaisia entsyymejä, jotka osallistuvat erilaisiin soluprosesseihin.

Seitsemällä ihmisen sirtuiinilla on erilaiset sijainnit ja tehtävät.

Tutkittuihin prosesseihin kuuluvat muun muassa:

  • mitokondrioiden energiantuotanto;

  • metabolinen sopeutuminen;

  • DNA:n korjaus;

  • geenien säätely;

  • oksidatiivinen stressivaste;

  • solujen ikääntyminen.

NAD⁺ muodostaa biologisen yhteyden solun energiatilan ja tiettyjen säätelevien entsyymireaktioiden välille.

NAD⁺:n ja sirtuiinien välinen suhde on kuitenkin monimutkainen.

NAD⁺-pitoisuuden muutos ei automaattisesti tarkoita, että kaikki sirtuiinit aktivoituvat tai että ikääntymisprosessit kääntyvät päinvastaisiksi.

Vaikka prekliinisissä tutkimuksissa on tunnistettu monia kiinnostavia mekanismeja, ihmisillä tehtävää tutkimusta tarvitaan lisää.

NAD⁺ ja sirtuiinit muodostavat siksi tärkeän tutkimusalueen solubiologian alalla, mutta ne eivät ole todistettu menetelmä ihmisen ikääntymisen pysäyttämiseen.

Yhteenveto

Sirtuiinit:

  • ne ovat NAD⁺-riippuvaisia entsyymejä;

  • ihmisillä niitä ovat SIRT1–SIRT7;

  • niitä esiintyy solun eri osissa;

  • ne vaikuttavat proteiineihin deasetylaation ja muiden reaktioiden kautta;

  • niitä tutkitaan mitokondrioihin liittyen;

  • ne voivat osallistua metaboliseen sopeutumiseen;

  • niillä voi olla mahdollinen rooli DNA:n korjaamisessa;

  • niitä tutkitaan biologisen ikääntymisen tieteen alalla;

  • edellyttävät lisätutkimuksia kliinisillä tutkimuksilla.

Aiheeseen liittyvät tutkimustuotteet

Katso tuotetiedot ja saatavilla olevat erädokumentit. Käsiteltyjä tutkimuksia ei ole tehty Peptideran tuotteilla, eivätkä ne osoita tuotteidemme tehoa. Vain laboratoriotutkimukseen; ei ihmis- tai eläinkäyttöön.

Takaisin blogiin

Kirjoita kommentti

Huomaa, että kommenttien täytyy olla hyväksytty ennen niiden julkaisemista.