NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ ja sirtuiinit: energia ja solujen ikääntyminen

Johdanto

Solujen on jatkuvasti reagoitava muutoksiin. Ravintoaineiden saatavuus, fyysinen aktiivisuus, oksidatiivinen kuormitus, DNA-vauriot ja energiantarpeen muutokset voivat kaikki vaikuttaa solujen aineenvaihduntaan.

Sirtuiinit muodostavat tärkeän yhteyden solun energiatilan ja soluprosessien säätelyn välille.

Sirtuiinit ovat entsyymiperhe, jonka toiminta riippuu nikotiiniamidiadeniinidinukleotidista, joka tunnetaan paremmin nimellä NAD⁺.

Koska NAD⁺ liittyy läheisesti solujen energiatalouteen, sirtuiinit voivat yhdistää tietoa solun metabolisesta tilasta esimerkiksi seuraaviin prosesseihin:

  • geenien säätely;

  • mitokondrite funktsioon;

  • DNA:n korjaus;

  • oksidatiivinen stressivaste;

  • rasva- ja glukoosiaineenvaihdunta;

  • solullinen sopeutuminen.

NAD⁺:n ja sirtuiinien välistä yhteyttä tutkitaan laajasti molekyylibiologiassa, mitokondriotieteessä ja biologisen ikääntymisen tutkimuksessa.

Tässä artikkelissa käsitellään, mitä sirtuiinit ovat, miten ne käyttävät NAD⁺:aa ja mitä nykyinen tiede kertoo niiden mahdollisesta roolista solujen terveydessä.

Mitä sirtuiinit ovat?

Sirtuiinit ovat entsyymejä, jotka voivat poistaa tiettyjä kemiallisia ryhmiä proteiineista.

Yksi tärkeä tehtävä on asetyyliryhmien poistaminen. Tätä prosessia kutsutaan deasetylaatioksi.

Asetylaatio ja deasetylaatio voivat vaikuttaa seuraaviin:

  • proteiinien aktiivisuus;

  • proteiinien sijainti;

  • proteiinien stabiilius;

  • geenien ilmentyminen;

  • metabolinen signalointi.

Ihmisillä on tunnistettu seitsemän sirtuiinia:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Jokaisella sirtuiinilla on oma solusijaintinsa ja biologinen tehtävänsä.

Jotkin sijaitsevat pääasiassa tumassa, toiset solulimassa tai mitokondrioissa.

Miksi sirtuiinit tarvitsevat NAD⁺:aa?

Sirtuiinit kuuluvat NAD⁺-riippuvaisiin entsyymeihin.

Entsymaattisen aktiivisuutensa aikana ne käyttävät NAD⁺:aa substraattina.

Tämä erottaa sirtuiinit monista muista deasetylaasientsyymeistä.

Reaktio etenee yksinkertaistettuna seuraavasti:

  1. proteiini sisältää asetyyliryhmän;

  2. sirtuiini sitoutuu proteiiniin;

  3. NAD⁺ käytetään;

  4. asetyyliryhmä poistetaan;

  5. syntyy nikotiiniamidia ja muita reaktiotuotteita;

  6. proteiinin toiminta tai aktiivisuus voi muuttua.

Koska NAD⁺ on välttämätön tälle reaktiolle, NAD⁺:n saatavuus voi vaikuttaa tiettyjen sirtuiinien aktiivisuuteen.

Suhde ei kuitenkaan ole täysin lineaarinen. Myös geenien ilmentyminen, entsyymien määrä, solutyyppi ja metaboliset olosuhteet vaikuttavat.

NAD⁺ metabolisena sensorina

NAD⁺ liittyy läheisesti ravintoaineiden muuttamiseen energiaksi.

Metabolisten reaktioiden aikana NAD⁺ voi ottaa vastaan elektroneja ja muuttua NADH:ksi.

NAD⁺:n ja NADH:n suhteeseen vaikuttavat:

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • hapen saatavuus;

  • mitokondrioiden aktiivisuus;

  • fyysinen rasitus;

  • energian saatavuus.

Koska sirtuiinit käyttävät NAD⁺:aa, niitä kuvataan toisinaan metabolisiksi sensoreiksi.

Tämä termi tarkoittaa, että sirtuiinit voivat yhdistää metabolisen tiedon proteiinien aktiivisuuden ja geenien säätelyn muutoksiin.

Sirtuiinit eivät mittaa energiatasoa elektronisen mittalaitteen tavoin. Niiden aktiivisuuteen vaikuttavat solun biokemialliset olosuhteet.

SIRT1: tutkituin sirtuiini

SIRT1 on yksi laajimmin tutkituista ihmisen sirtuiineista.

Entsyymi sijaitsee pääasiassa tumassa, mutta sitä voi esiintyä myös solun muissa osissa.

SIRT1:tä tutkitaan sen mahdollisen osallistumisen vuoksi seuraaviin prosesseihin:

  • metabolinen säätely;

  • mitokondrioiden biogeneesi;

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • rasvahappoaineenvaihdunta;

  • tulehdussignalointi;

  • DNA:n korjaus;

  • solujen stressivaste.

SIRT1 voi vaikuttaa useisiin transkriptiotekijöihin ja säätelyproteiineihin.

SIRT1:n ja PGC-1α:n välinen vuorovaikutus on tunnettu tutkimusalue.

SIRT1 ja PGC-1α

PGC-1α on lyhenne sanoista peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.

Se on tärkeä metabolisen sopeutumisen ja mitokondrioiden biogeneesin säätelijä.

PGC-1α voi vaikuttaa geeneihin, jotka osallistuvat seuraaviin prosesseihin:

  • mitokondrioiden energiantuotanto;

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • oksidatiivinen aineenvaihdunta;

  • kestävyysharjoitteluun sopeutuminen;

  • lämmöntuotanto.

SIRT1 voi tietyissä olosuhteissa deasetyloida PGC-1α:ta.

Tämä muutos voi vaikuttaa PGC-1α:n aktiivisuuteen.

Siksi seuraava tutkimusreitti kuvataan usein näin:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitokondrioiden sopeutuminen

Tämä reitti on biologisesti kiinnostava, mutta se ei ole yksinkertainen päälle–pois-kytkin.

Mitokondrioiden biogeneesiä säätelee laaja entsyymien, transkriptiotekijöiden ja metabolisten signaalien verkosto.

SIRT3 ja mitokondrioiden toiminta

SIRT3 sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa.

Entsyymi voi vaikuttaa useisiin mitokondrion proteiineihin.

Tutkittuja toimintoja ovat:

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • sitruunahappokierto;

  • elektroninsiirtoketju;

  • antioksidatiiviset reaktiot;

  • metabolinen sopeutuminen.

SIRT3 voi deasetyloida tiettyjä mitokondrioentsyymejä.

Tämän seurauksena niiden aktiivisuus voi muuttua.

Yksi paljon tutkituista proteiineista on mangaanisuperoksididismutaasi eli MnSOD.

MnSOD osallistuu tiettyjen reaktiivisten happiyhdisteiden muuntamiseen.

Tämän reitin avulla tutkitaan, osallistuuko SIRT3 mitokondrioiden reaktioon oksidatiiviseen kuormitukseen.

Todelliset vaikutukset vaihtelevat todennäköisesti solutyypin ja biologisten olosuhteiden mukaan.

SIRT2: sytoplasma ja solunjakautuminen

SIRT2 sijaitsee pääasiassa sytoplasmassa, mutta tiettyjen solusyklin vaiheiden aikana sitä voi esiintyä myös tumassa.

Tutkittuja toimintoja ovat:

  • soluluurangon säätely;

  • solunjakautuminen;

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • hermostolliset prosessit;

  • solujen stressivaste.

SIRT2 voi deasetyloida erilaisia proteiineja, kuten tubuliinia.

Tubuliini on mikrotubulusten tärkeä osa.

Mikrotubulukset tukevat muun muassa seuraavia:

  • solurakenne;

  • solunsisäinen kuljetus;

  • kromosomien jakautuminen solunjakautumisen aikana.

SIRT2:n täsmällinen biologinen merkitys vaihtelee kudoksen ja tutkimusmallin mukaan.

SIRT4 ja aineenvaihdunnan säätely

SIRT4 sijaitsee mitokondrioissa.

Entsyymiä tutkitaan seuraavien yhteydessä:

  • aminohappoaineenvaihdunta;

  • rasvahappoaineenvaihdunta;

  • insuliinisignaalide edastamine;

  • mitokondrioiden säätely.

SIRT4:llä on erilaiset entsymaattiset ominaisuudet kuin SIRT1:llä ja SIRT3:lla.

Kaikki sirtuiinit eivät toimi yksinomaan klassisina deasetylaaseina.

Jotkin niistä voivat vaikuttaa myös muihin proteiinien kemiallisiin muokkauksiin.

Tämä osoittaa, että sirtuiiniperhe on biologisesti monipuolinen.

SIRT5 ja mitokondrioiden proteiinien säätely

SIRT5 sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa.

Entsyymi voi poistaa proteiineista erilaisia kemiallisia ryhmiä.

Tutkittuja prosesseja ovat:

  • ureasykli;

  • aminohappoaineenvaihdunta;

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • oksidatiivinen stressi;

  • mitokondrioiden energiantuotanto.

SIRT5:tä tutkitaan muun muassa desukkinylaation vuoksi.

Tässä proteiineista poistetaan sukkinyyliryhmiä.

Nämä muokkaukset voivat vaikuttaa aineenvaihduntaentsyymien aktiivisuuteen.

SIRT6 ja DNA:n vakaus

SIRT6 sijaitsee pääasiassa tumassa.

Entsyymiä tutkitaan sen mahdollisen roolin vuoksi seuraavissa:

  • DNA:n korjaus;

  • kromatiinin säätely;

  • telomeerien vakaus;

  • glukoosiaineenvaihdunta;

  • tulehdussignalointi.

SIRT6 voi vaikuttaa histoneihin.

Histonit ovat proteiineja, joiden ympärille DNA on järjestäytynyt.

Histonien kemialliset muutokset voivat vaikuttaa geneettisen tiedon saatavuuteen.

Tämän vuoksi SIRT6 voi osallistua geenien aktiivisuuden säätelyyn.

Suuri osa SIRT6:ta koskevasta tiedosta on peräisin kokeellisista malleista.

SIRT7 ja tumajyvänen

SIRT7 sijaitsee pääasiassa tumajyväsenessä.

Tumajyvänen on tumassa sijaitseva rakenne, joka osallistuu ribosomien osien tuotantoon.

SIRT7:ää tutkitaan seuraavien yhteydessä:

  • ribosomien biogeneesi;

  • proteiinisynteesi;

  • rakuline stress;

  • DNA:n korjaus;

  • geeniekspression säätely.

SIRT7:ää koskeva tutkimus on suppeampaa kuin SIRT1:tä ja SIRT3:a koskeva tutkimus.

NAD⁺, sirtuiinit ja mitokondrioiden biogeneesi

Mitokondriot ovat dynaamisia solurakenteita.

Solut voivat mukauttaa mitokondrioiden kapasiteettia energiantarpeen muutoksiin.

Fyysinen rasitus on tunnettu esimerkki.

Kestävyysharjoittelun aikana lihassolujen energiantarve kasvaa.

Tämän seurauksena aktivoituvat useat signalointireitit.

Tutkittavia tekijöitä ovat:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • kalsiumriippuvainen signalointi;

  • NAD⁺ ainevahetus;

  • SIRT1.

Nämä reitit voivat vaikuttaa mitokondrioiden kapasiteetin muutoksiin.

On tärkeää korostaa, että sirtuiinit muodostavat vain yhden osan tästä laajasta säätelyverkostosta.

NAD⁺, sirtuiinit ja oksidatiivinen stressi

Oksidatiivista stressiä syntyy, kun reaktiivisten molekyylien tuotanto ylittää solujen suojajärjestelmien kapasiteetin.

Sirtuiinit voivat vaikuttaa tiettyihin proteiineihin, jotka osallistuvat seuraaviin:

  • antioksidatiivinen entsyymiaktiivisuus;

  • mitokondrioiden tehokkuus;

  • stressivaste;

  • korjausmekanismit.

SIRT3:a tutkitaan esimerkiksi mahdollisten vuorovaikutusten vuoksi mitokondrioiden antioksidatiivisten entsyymien kanssa.

SIRT1 voi vaikuttaa transkriptiotekijöihin, jotka osallistuvat solujen stressivasteisiin.

Nämä prosessit ovat monimutkaisia.

Suurempi sirtuiiniaktiivisuus ei automaattisesti tarkoita, että kaikki oksidatiiviset vauriot estetään.

NAD⁺, sirtuiinit ja DNA:n korjaus

Eri sirtuiineja tutkitaan suhteessa DNA:n korjaukseen.

SIRT1, SIRT6 ja SIRT7 voivat vaikuttaa proteiineihin, jotka osallistuvat seuraaviin:

  • DNA-vaurioiden havaitseminen;

  • kromatiinin järjestäytyminen;

  • DNA-katkosten korjaus;

  • geneettisen materiaalin vakaus.

Lisäksi PARP-entsyymit käyttävät myös NAD⁺:a.

Tämän seurauksena seuraavien välille muodostuu mahdollinen yhteys:

  • NAD⁺:n saatavuus;

  • PARP-aktiivisuus;

  • sirtuiiniaktiivisuus;

  • DNA:n korjaus.

Nämä entsyymiperheet eivät toimi itsenäisesti.

Ne ovat osa laajoja solunsisäisiä verkostoja.

Sirtuiinit ja tulehdussignalointi

Kroonista matala-asteista tulehdusaktiivisuutta tutkitaan biologisen ikääntymisen piirteenä.

SIRT1 voi vaikuttaa tiettyihin tulehdukseen liittyviin signalointireitteihin.

Yksi paljon tutkittu reitti on NF-κB.

NF-κB on transkriptiotekijä, joka osallistuu useiden tulehdusgeenien säätelyyn.

Kokeellisissa malleissa SIRT1 voi vaikuttaa tiettyihin NF-κB:n osa-alueisiin.

Tämän merkitys ihmisillä riippuu seuraavista tekijöistä:

  • kudostyyppi;

  • immuunistatus;

  • ainevahetuse tervis;

  • ikä;

  • sairauden esiintyminen.

Sirtuiineja ei siksi pitäisi pitää yksinkertaisina tulehduksen estäjinä.

Sirtuiinit ja metabolinen joustavuus

Metabolinen joustavuus tarkoittaa kehon kykyä mukauttaa energialähteiden käyttöä.

Olosuhteista riippuen solut voivat hyödyntää enemmän seuraavia:

  • glukoosi;

  • rasvahapot;

  • aminohapot;

  • varastoidut energiavarannot.

SIRT1:tä ja SIRT3:a tutkitaan suhteessa metaboliseen sopeutumiseen.

Mahdollisia osallistuvia prosesseja ovat:

  • rasvahappojen hapettuminen;

  • mitokondrioiden aktiivisuus;

  • glukoosintuotanto;

  • energiat säästvad reaktsioonid.

Üldist metaboolset paindlikkust mõjutavad siiski paljud tegurid.

Näited on:

  • kehaline aktiivsus;

  • lihasmass;

  • toitumine;

  • insuliiniherkkyys;

  • uni;

  • vanus.

Sirtuiinid ja bioloogiline vananemine

Huvi sirtuiinide vastu tekkis osaliselt lihtsate organismide eluea uurimise tulemusena.

Pärmis, ussidel ja teistel mudelorganismidel tehtud uuringutes uuriti, kas muutused sirtuiini aktiivsuses võivad mõjutada eluiga ja stressitaluvust.

Tulemused sõltusid järgmisest:

  • organismi liik;

  • geneetiline taust;

  • eksperimentaalsed tingimused;

  • toitumuslik seisund.

Lihtsate organismidega saadud tulemusi ei saa otseselt üle kanda inimese elueale.

Inimeste puhul uuritakse peamiselt seda, kuidas sirtuiinid on seotud järgmisega:

  • ainevahetuse tervis;

  • mitokondrite funktsioon;

  • DNA stabiilsus;

  • rakuline stress;

  • vanusega seotud muutused.

Puuduvad tõendid selle kohta, et ühe sirtuiini aktiveerimine võiks peatada inimese vananemise.

Kaloraažipiirang ja sirtuiinid

Kaloraažipiirang tähendab energiatarbimise pikaajalist vähendamist ilma alatoitumuseta.

Erinevates uurimismudelites võib kaloraažipiirang mõjutada ainevahetuse signaaliradu.

Uuritud rajad on:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • insuliinisignaalide edastamine;

  • NAD⁺ ainevahetus;

  • sirtuiinid.

Mõned uuringud viitavad sellele, et muutused NAD⁺ kättesaadavuses võivad kaasa aidata teatavatele rakulistele reaktsioonidele.

Mõju inimestele on keerukas.

Pikaajaline energiapiirang võib kaasa tuua ka puudusi, sealhulgas lihasmassi vähenemise või toitainete puuduse, kui seda ei rakendata hoolikalt.

Kehaline aktiivsus ja sirtuiiniuuringud

Kehaline aktiivsus mõjutab mitut ainevahetussüsteemi.

Treening võib kaasa aidata:

  • suurem mitokondriaalne võimekus;

  • paranenud insuliinitundlikkus;

  • muutused rasvhapete oksüdatsioonis;

  • lihaskoe kohanemine;

  • südame-veresoonkonna võimekus.

Teadlased uurivad, kas muutused NAD⁺ ainevahetuses ja sirtuiini aktiivsuses on osa nendest treeninguga kohanemistest.

Liikumise mõju põhjustab ulatuslik signaalide võrgustik.

Neid ei saa seostada üheainsa ensüümiga.

Mida näitavad inimeste uuringud?

Inimeste uuringud NAD⁺ ja sirtuiinide kohta on veel arenemisjärgus.

Uuringutes käsitletakse muu hulgas selliseid NAD⁺ lähteaineid nagu:

  • nikotiinamiidribosiid;

  • nikotiinamiidmononukleotiid;

  • nikotiinamiid.

Mõned uuringud näitavad muutusi NAD-iga seotud metaboliitides.

Sirtuiini aktiivsuse mõju konkreetsetes inimorganites on raske otseselt mõõta.

Kliinilised tulemused ei ole järjepidevad.

Tutkittuja alueita ovat:

  • lihastoiminta;

  • insuliiniherkkyys;

  • energia-aineenvaihdunta;

  • sydän- ja verisuonimarkkerit;

  • fyysinen suorituskyky.

Tarvitaan lisää pitkäkestoisia ja laajoja tutkimuksia.

Nykyisen tutkimuksen rajoitukset

Suuri osa sirtuiineja koskevasta tiedosta on peräisin seuraavista:

  • soluviljelmät;

  • hiivatutkimus;

  • eläinmallit;

  • geneettisesti muunnetut organismit.

Nämä mallit ovat tärkeitä mekanismien ymmärtämiseksi.

Ne eivät kuitenkaan automaattisesti ennusta vaikutuksia ihmisillä.

Lisäksi sirtuiineilla voi olla erilaisia tehtäviä seuraavista riippuen:

  • solutyyppi;

  • kudos;

  • ikä;

  • aineenvaihdunnallinen tila;

  • biologinen konteksti.

Yhdessä tutkimusmallissa hyödylliseltä vaikuttava vaikutus voi toisessa tilanteessa olla erilainen.

Turvallisuus ja tutkimuksen tila

NAD⁺-yhdisteitä ja sirtuiineja tutkitaan biokemian ja molekyylilääketieteen aloilla.

Vaikutukset voivat riippua seuraavista:

  • käytetty yhdiste;

  • pitoisuus;

  • tutkimuksen kesto;

  • antotapa;

  • yksilöllinen terveydentila;

  • samanaikainen lääkkeiden käyttö.

Tutkimustuotteita ei ole tarkoitettu lääketieteellisen hoidon korvikkeeksi.

Terveysongelmista kärsivien tai lääkkeitä käyttävien tulee keskustella lääketieteellisistä päätöksistä laillistetun lääkärin kanssa.

Johtopäätös

Sirtuiinit ovat NAD⁺-riippuvaisia entsyymejä, jotka osallistuvat erilaisiin soluprosesseihin.

Ihmisen seitsemällä sirtuiinilla on erilaiset sijainnit ja tehtävät.

Tutkittuja prosesseja ovat muun muassa:

  • mitokondrioiden energiantuotanto;

  • aineenvaihdunnan sopeutuminen;

  • DNA:n korjaus;

  • geenien säätely;

  • oksidatiivinen stressivaste;

  • solujen ikääntyminen.

NAD⁺ muodostaa biologisen yhteyden solun energiatilan ja tiettyjen säätelevien entsyymireaktioiden välille.

NAD⁺:n ja sirtuiinien välinen suhde on kuitenkin monimutkainen.

NAD⁺-pitoisuuden muutos ei automaattisesti tarkoita, että kaikki sirtuiinit aktivoituvat tai että ikääntymisprosessit kääntyvät takaisin.

Vaikka prekliinisissä tutkimuksissa on tunnistettu monia kiinnostavia mekanismeja, tarvitaan lisää tutkimusta ihmisillä.

NAD⁺ ja sirtuiinit muodostavat siksi tärkeän solubiologian tutkimusalueen, mutta ne eivät ole todistetusti menetelmä ihmisen ikääntymisen pysäyttämiseen.

Yhteenveto

Sirtuiinit:

  • ovat NAD⁺-riippuvaisia entsyymejä;

  • ihmisillä niitä on SIRT1:stä SIRT7:ään;

  • sijaitsevat solun eri osissa;

  • vaikuttavat proteiineihin deasetylaation ja muiden reaktioiden kautta;

  • niitä tutkitaan suhteessa mitokondrioihin;

  • voivat osallistua aineenvaihdunnan sopeutumiseen;

  • voivat osallistua DNA:n korjaamiseen;

  • tutkitaan biologisen ikääntymisen tieteenalalla;

  • edellyttävät täydentävää kliinistä tutkimusta.

Takaisin blogiin

Kirjoita kommentti

Huomaa, että kommenttien täytyy olla hyväksytty ennen niiden julkaisemista.