NAD⁺ et sirtuines : énergie et vieillissement cellulaire
Introduction
Les cellules doivent constamment réagir aux changements. La disponibilité des nutriments, l’activité physique, le stress oxydatif, les dommages à l’ADN et les variations des besoins énergétiques peuvent tous influencer le métabolisme cellulaire.
Les sirtuines constituent un lien important entre l’état énergétique d’une cellule et la régulation des processus cellulaires.
Les sirtuines sont une famille d’enzymes dont l’activité dépend du nicotinamide adénine dinucléotide, mieux connu sous le nom de NAD⁺.
Le NAD⁺ étant étroitement lié à l’équilibre énergétique cellulaire, les sirtuines peuvent relier les informations sur l’état métabolique d’une cellule à des processus tels que :
-
régulation des gènes ;
-
fonction mitochondriale ;
-
réparation de l’ADN ;
-
réponse au stress oxydatif ;
-
le métabolisme des lipides et du glucose ;
-
l’adaptation cellulaire.
La relation entre le NAD⁺ et les sirtuines est largement étudiée en biologie moléculaire, dans le domaine des mitochondries et dans la recherche sur le vieillissement biologique.
Cet article explique ce que sont les sirtuines, comment elles utilisent le NAD⁺ et ce que les connaissances scientifiques actuelles indiquent sur leur rôle potentiel dans la santé cellulaire.
Que sont les sirtuines ?
Les sirtuines sont des enzymes capables de retirer certains groupes chimiques des protéines.
Une activité importante est l’élimination des groupes acétyle. Ce processus est appelé désacétylation.
L’acétylation et la désacétylation peuvent influencer :
-
l’activité des protéines ;
-
la localisation des protéines ;
-
la stabilité des protéines ;
-
l’expression des gènes ;
-
la signalisation métabolique.
Sept sirtuines ont été identifiées chez l’être humain :
-
SIRT1 ;
-
SIRT2 ;
-
SIRT3 ;
-
SIRT4 ;
-
SIRT5 ;
-
SIRT6 ;
-
SIRT7.
Chaque sirtuine possède une localisation cellulaire et une fonction biologique qui lui sont propres.
Certaines se trouvent principalement dans le noyau cellulaire, d’autres dans le cytoplasme ou les mitochondries.
Pourquoi les sirtuines ont-elles besoin de NAD⁺ ?
Les sirtuines appartiennent aux enzymes dépendantes du NAD⁺.
Au cours de leur activité enzymatique, elles utilisent le NAD⁺ comme substrat.
Cela distingue les sirtuines de nombreuses autres enzymes désacétylases.
La réaction se déroule, de manière simplifiée, comme suit :
-
une protéine contient un groupe acétyle ;
-
une sirtuine se lie à la protéine ;
-
le NAD⁺ est utilisé ;
-
le groupe acétyle est retiré ;
-
de la nicotinamide et d’autres produits de réaction se forment ;
-
la fonction ou l’activité de la protéine peut changer.
Le NAD⁺ étant nécessaire à cette réaction, sa disponibilité peut influencer l’activité de certaines sirtuines.
Cependant, la relation n’est pas entièrement linéaire. L’expression des gènes, la quantité d’enzymes, le type cellulaire et les conditions métaboliques jouent également un rôle.
Le NAD⁺ comme capteur métabolique
Le NAD⁺ est étroitement lié à la conversion des nutriments en énergie.
Au cours des réactions métaboliques, le NAD⁺ peut accepter des électrons et être converti en NADH.
Le rapport entre le NAD⁺ et le NADH est influencé par :
-
métabolisme du glucose ;
-
oxydation des acides gras ;
-
disponibilité de l’oxygène ;
-
activité mitochondriale ;
-
activité physique ;
-
disponibilité énergétique.
Comme les sirtuines utilisent le NAD⁺, elles sont parfois décrites comme des capteurs métaboliques.
Ce terme signifie que les sirtuines peuvent relier des informations métaboliques à des changements dans l’activité des protéines et la régulation des gènes.
Les sirtuines ne mesurent pas l’état énergétique comme le ferait un instrument de mesure électronique. Leur activité est influencée par les conditions biochimiques à l’intérieur de la cellule.
SIRT1 : la sirtuine la plus étudiée
SIRT1 est l’une des sirtuines humaines les plus étudiées.
L’enzyme se trouve principalement dans le noyau cellulaire, mais peut également être présente dans d’autres parties de la cellule.
SIRT1 est étudiée en raison de son implication potentielle dans :
-
régulation métabolique ;
-
biogenèse mitochondriale ;
-
métabolisme du glucose ;
-
métabolisme des acides gras ;
-
signalisation inflammatoire ;
-
réparation de l’ADN ;
-
réponse au stress cellulaire.
SIRT1 peut influencer différents facteurs de transcription et protéines régulatrices.
Un domaine de recherche bien connu est l’interaction entre SIRT1 et PGC-1α.
SIRT1 et PGC-1α
PGC-1α signifie « coactivateur 1-alpha du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes ».
C’est un régulateur important de l’adaptation métabolique et de la biogenèse mitochondriale.
PGC-1α peut influencer des gènes impliqués dans :
-
production d’énergie mitochondriale ;
-
oxydation des acides gras ;
-
métabolisme oxydatif ;
-
adaptation à l’entraînement d’endurance ;
-
production de chaleur.
Dans certaines conditions, SIRT1 peut désacétyler PGC-1α.
Cette modification peut influencer l’activité de PGC-1α.
C’est pourquoi la voie de recherche suivante est souvent décrite :
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptation mitochondriale
Cette voie est biologiquement intéressante, mais ne constitue pas un simple interrupteur.
La biogenèse mitochondriale est régulée par un vaste réseau d’enzymes, de facteurs de transcription et de signaux métaboliques.
SIRT3 et fonction mitochondriale
SIRT3 se trouve principalement dans les mitochondries.
L’enzyme peut influencer différentes protéines mitochondriales.
Les fonctions étudiées sont les suivantes :
-
oxydation des acides gras ;
-
cycle de l’acide citrique ;
-
chaîne de transport d’électrons ;
-
réponses antioxydantes ;
-
adaptation métabolique.
SIRT3 peut désacétyler certaines enzymes mitochondriales.
Cela peut modifier leur activité.
Une protéine très étudiée est la superoxyde dismutase à manganèse, ou MnSOD.
La MnSOD contribue à la conversion de certains composés réactifs de l’oxygène.
Cette voie permet d’étudier si SIRT3 participe à la réponse mitochondriale au stress oxydatif.
Les effets réels diffèrent probablement selon les types cellulaires et les conditions biologiques.
SIRT2 : cytoplasme et division cellulaire
SIRT2 se trouve principalement dans le cytoplasme, mais peut également être présente dans le noyau cellulaire au cours de certaines phases du cycle cellulaire.
Les fonctions étudiées sont les suivantes :
-
régulation du cytosquelette ;
-
division cellulaire ;
-
métabolisme du glucose ;
-
processus neuronaux ;
-
réponse au stress cellulaire.
SIRT2 peut désacétyler différentes protéines, dont la tubuline.
La tubuline est un composant important des microtubules.
Les microtubules assurent notamment :
-
structure cellulaire ;
-
transport au sein de la cellule ;
-
répartition des chromosomes lors de la division cellulaire.
La signification biologique exacte de SIRT2 varie selon le tissu et le modèle de recherche.
SIRT4 et la régulation métabolique
SIRT4 se trouve dans les mitochondries.
L’enzyme est étudiée en relation avec :
-
métabolisme des acides aminés ;
-
métabolisme des acides gras ;
-
signalisation de l’insuline ;
-
régulation mitochondriale.
SIRT4 possède des propriétés enzymatiques différentes de celles de SIRT1 et SIRT3.
Toutes les sirtuines ne fonctionnent pas exclusivement comme des désacétylases classiques.
Certaines peuvent également influencer d’autres modifications chimiques des protéines.
Cela montre que la famille des sirtuines est biologiquement polyvalente.
SIRT5 et la régulation des protéines mitochondriales
SIRT5 se trouve principalement dans les mitochondries.
L’enzyme peut retirer différents groupes chimiques des protéines.
Les processus étudiés sont les suivants :
-
cycle de l’urée ;
-
métabolisme des acides aminés ;
-
oxydation des acides gras ;
-
stress oxydatif ;
-
production d’énergie mitochondriale.
SIRT5 est notamment étudiée pour sa désuccinylation.
Les groupes succinyle sont alors retirés des protéines.
Ces modifications peuvent influencer l’activité des enzymes métaboliques.
SIRT6 et la stabilité de l’ADN
SIRT6 se trouve principalement dans le noyau cellulaire.
L’enzyme est étudiée en raison de son implication potentielle dans :
-
réparation de l’ADN ;
-
régulation de la chromatine ;
-
stabilité des télomères ;
-
métabolisme du glucose ;
-
signalisation inflammatoire.
SIRT6 peut influencer les histones.
Les histones sont des protéines autour desquelles l’ADN est organisé.
Les modifications chimiques des histones peuvent influencer l’accessibilité de l’information génétique.
Ainsi, SIRT6 pourrait participer à la régulation de l’activité des gènes.
Une grande partie des connaissances sur SIRT6 provient de modèles expérimentaux.
SIRT7 et le nucléole
SIRT7 se trouve principalement dans le nucléole.
Le nucléole est une structure du noyau cellulaire qui participe à la production des composants ribosomiques.
SIRT7 est étudiée en relation avec :
-
biogenèse des ribosomes ;
-
synthèse des protéines ;
-
stress cellulaire ;
-
réparation de l’ADN ;
-
régulation de l’expression génique.
Le domaine de recherche sur SIRT7 est moins développé que celui sur SIRT1 et SIRT3.
NAD⁺, les sirtuines et la biogenèse mitochondriale
Les mitochondries sont des structures cellulaires dynamiques.
Les cellules peuvent adapter la capacité mitochondriale aux variations des besoins énergétiques.
L’effort physique en est un exemple bien connu.
Lors d’un entraînement d’endurance, les besoins énergétiques des cellules musculaires augmentent.
Plusieurs voies de signalisation sont ainsi activées.
Les facteurs étudiés sont :
-
AMPK ;
-
PGC-1α ;
-
signalisation dépendante du calcium ;
-
métabolisme du NAD⁺ ;
-
SIRT1.
Ces voies peuvent contribuer à des changements de la capacité mitochondriale.
Il est important de souligner que les sirtuines ne constituent qu’un élément de ce vaste réseau de régulation.
NAD⁺, sirtuines et stress oxydatif
Le stress oxydatif survient lorsque la production de molécules réactives dépasse la capacité des systèmes de protection cellulaires.
Les sirtuines peuvent influencer certaines protéines impliquées dans :
-
activité des enzymes antioxydantes ;
-
efficacité mitochondriale ;
-
réponse au stress ;
-
mécanismes de réparation.
SIRT3 est notamment étudiée en raison de ses interactions potentielles avec des enzymes antioxydantes mitochondriales.
SIRT1 peut influencer des facteurs de transcription impliqués dans les réponses cellulaires au stress.
Ces processus sont complexes.
Une activité accrue des sirtuines ne signifie pas automatiquement que tous les dommages oxydatifs sont évités.
NAD⁺, sirtuines et réparation de l’ADN
Plusieurs sirtuines sont étudiées en lien avec la réparation de l’ADN.
SIRT1, SIRT6 et SIRT7 peuvent influencer des protéines impliquées dans :
-
détection des dommages à l’ADN ;
-
organisation de la chromatine ;
-
réparation des cassures de l’ADN ;
-
stabilité du matériel génétique.
De plus, les enzymes PARP utilisent également du NAD⁺.
Il existe ainsi un lien potentiel entre :
-
disponibilité du NAD⁺ ;
-
activité des PARP ;
-
activité des sirtuines ;
-
réparation de l’ADN.
Ces familles d’enzymes ne fonctionnent pas indépendamment.
Elles font partie de réseaux cellulaires étendus.
Sirtuines et signalisation inflammatoire
L’activité inflammatoire chronique de faible intensité est étudiée comme une caractéristique du vieillissement biologique.
SIRT1 peut influencer certaines voies de signalisation liées à l’inflammation.
Une voie fréquemment étudiée est NF-κB.
NF-κB est un facteur de transcription impliqué dans la régulation de plusieurs gènes inflammatoires.
Dans les modèles expérimentaux, SIRT1 peut influencer certains composants de NF-κB.
Chez l’être humain, sa signification dépend de :
-
type de tissu ;
-
statut immunitaire ;
-
santé métabolique ;
-
âge ;
-
présence d’une maladie.
Les sirtuines ne doivent donc pas être considérées comme de simples anti-inflammatoires.
Sirtuines et flexibilité métabolique
La flexibilité métabolique est la capacité de l’organisme à adapter l’utilisation des sources d’énergie.
Selon les conditions, les cellules peuvent davantage utiliser :
-
glucose ;
-
acides gras ;
-
acides aminés ;
-
réserves énergétiques stockées.
SIRT1 et SIRT3 sont étudiées en lien avec l’adaptation métabolique.
Les processus potentiellement concernés sont :
-
oxydation des acides gras ;
-
activité mitochondriale ;
-
production de glucose ;
-
réponses d’économie d’énergie.
Cependant, la flexibilité métabolique globale est influencée par de nombreux facteurs.
Exemples :
-
activité physique ;
-
masse musculaire ;
-
alimentation ;
-
sensibilité à l’insuline ;
-
sommeil ;
-
âge.
Sirtuines et vieillissement biologique
L’intérêt pour les sirtuines est apparu en partie grâce aux recherches sur la longévité chez des organismes simples.
Des études menées sur des levures, des vers et d’autres modèles ont examiné si des modifications de l’activité des sirtuines pouvaient influencer la longévité et la résistance au stress.
Les résultats se sont révélés dépendants de :
-
espèce de l’organisme ;
-
profil génétique ;
-
conditions expérimentales ;
-
état nutritionnel.
Les résultats obtenus chez des organismes simples ne peuvent pas être directement transposés à la longévité humaine.
Chez l’être humain, les recherches portent principalement sur les liens entre les sirtuines et :
-
santé métabolique ;
-
fonction mitochondriale ;
-
stabilité de l’ADN ;
-
stress cellulaire ;
-
modifications liées à l’âge.
Rien ne prouve que l’activation d’une seule sirtuine puisse arrêter le vieillissement humain.
Restriction calorique et sirtuines
La restriction calorique signifie une réduction prolongée de l’apport énergétique sans dénutrition.
Dans différents modèles de recherche, la restriction calorique peut influencer les voies de signalisation métabolique.
Les voies étudiées sont notamment :
-
AMPK ;
-
mTOR ;
-
signalisation de l’insuline ;
-
métabolisme du NAD⁺ ;
-
sirtuines.
Certaines études suggèrent que des modifications de la disponibilité du NAD⁺ pourraient contribuer à certaines réponses cellulaires.
Les effets chez l’être humain sont complexes.
Une restriction énergétique prolongée peut également présenter des inconvénients, notamment une perte de masse musculaire ou des carences lorsqu’elle n’est pas mise en œuvre avec précaution.
Activité physique et recherche sur les sirtuines
L’activité physique influence plusieurs systèmes métaboliques.
L’entraînement peut contribuer à :
-
augmentation de la capacité mitochondriale ;
-
amélioration de la sensibilité à l’insuline ;
-
modifications de l’oxydation des acides gras ;
-
adaptation des tissus musculaires ;
-
condition cardiovasculaire.
Les chercheurs étudient si les modifications du métabolisme du NAD⁺ et de l’activité des sirtuines font partie de ces adaptations à l’entraînement.
Les effets de l’exercice sont causés par un vaste réseau de signaux.
Ils ne peuvent pas être attribués à une seule enzyme.
Que montrent les études chez l’être humain ?
La recherche humaine sur le NAD⁺ et les sirtuines est encore en cours de développement.
Les études examinent notamment des précurseurs du NAD⁺ tels que :
-
riboside de nicotinamide ;
-
mononucléotide de nicotinamide ;
-
nicotinamide.
Certaines études montrent des modifications des métabolites liés au NAD.
Les effets sur l’activité des sirtuines dans des organes humains spécifiques sont difficiles à mesurer directement.
Les résultats cliniques ne sont pas cohérents.
Les domaines étudiés sont les suivants :
-
fonction musculaire ;
-
sensibilité à l’insuline ;
-
métabolisme énergétique ;
-
marqueurs cardiovasculaires ;
-
performances physiques.
Des études plus longues et de plus grande ampleur sont nécessaires.
Limites des recherches actuelles
De nombreuses connaissances sur les sirtuines proviennent des sources suivantes :
-
cultures cellulaires ;
-
recherches sur les levures ;
-
modèles animaux ;
-
organismes génétiquement modifiés.
Ces modèles sont importants pour comprendre les mécanismes.
Cependant, ils ne prédisent pas automatiquement les effets chez l’être humain.
En outre, les sirtuines peuvent avoir différentes fonctions selon les éléments suivants :
-
type cellulaire ;
-
tissu ;
-
âge ;
-
état métabolique ;
-
contexte biologique.
Un effet qui semble bénéfique dans un modèle de recherche peut produire des résultats différents dans une autre situation.
Sécurité et état de la recherche
Les composés liés au NAD⁺ et les sirtuines sont étudiés en biochimie et en médecine moléculaire.
Les effets peuvent dépendre des éléments suivants :
-
composé utilisé ;
-
concentration ;
-
durée de l’étude ;
-
mode d’administration ;
-
état de santé individuel ;
-
prise concomitante de médicaments.
Les produits de recherche ne sont pas destinés à remplacer un traitement médical.
Les personnes ayant des problèmes de santé ou prenant des médicaments doivent discuter de leurs décisions médicales avec un médecin habilité.
Conclusion
Les sirtuines sont des enzymes dépendantes du NAD⁺ qui participent à divers processus cellulaires.
Les sept sirtuines humaines ont des localisations et des fonctions différentes.
Les processus étudiés comprennent notamment :
-
production d’énergie mitochondriale ;
-
adaptation métabolique ;
-
réparation de l’ADN ;
-
régulation des gènes ;
-
réponse au stress oxydatif ;
-
vieillissement cellulaire.
Le NAD⁺ établit un lien biologique entre l’état énergétique d’une cellule et certaines réactions enzymatiques régulatrices.
Cependant, la relation entre le NAD⁺ et les sirtuines est complexe.
Une modification du NAD⁺ n’implique pas automatiquement que toutes les sirtuines soient activées ni que les processus de vieillissement soient inversés.
Bien que les recherches précliniques aient identifié de nombreux mécanismes intéressants, davantage d’études chez l’être humain sont nécessaires.
Le NAD⁺ et les sirtuines constituent donc un domaine de recherche important en biologie cellulaire, mais ne constituent pas une méthode éprouvée pour arrêter le vieillissement humain.
Résumé
Sirtuines :
-
sont des enzymes dépendantes du NAD⁺ ;
-
chez l’être humain, vont de SIRT1 à SIRT7 ;
-
se trouvent dans différentes parties de la cellule ;
-
influencent les protéines par désacétylation et d’autres réactions ;
-
sont étudiées en lien avec les mitochondries ;
-
pourraient être impliquées dans l’adaptation métabolique ;
-
pourraient jouer un rôle dans la réparation de l’ADN ;
-
sont étudiées dans le cadre des recherches sur le vieillissement biologique ;
-
nécessitent des recherches cliniques supplémentaires.