NAD⁺ et sirtuines : énergie et vieillissement cellulaire
NAD⁺ et sirtuines : comment l’énergie cellulaire est liée à la réponse au stress et à la recherche sur le vieillissement
Introduction
Les cellules doivent constamment réagir aux changements. La disponibilité des nutriments, l’activité physique, le stress oxydatif, les dommages à l’ADN et les variations des besoins énergétiques peuvent tous influencer le métabolisme cellulaire.
Un lien important entre le statut énergétique d’une cellule et la régulation des processus cellulaires est formé par les sirtuines.
Les sirtuines sont une famille d’enzymes dépendantes du nicotinamide adénine dinucléotide, mieux connu sous le nom de NAD⁺, pour leur activité.
Comme le NAD⁺ est étroitement lié à la gestion de l’énergie cellulaire, les sirtuines peuvent relier les informations sur l’état métabolique d’une cellule à des processus tels que :
-
régulation génétique ;
-
fonction mitochondriale ;
-
réparation de l’ADN ;
-
réponse au stress oxydatif ;
-
métabolisme des graisses et du glucose ;
-
adaptation cellulaire.
La relation entre le NAD⁺ et les sirtuines est largement étudiée en biologie moléculaire, en science mitochondriale et dans la recherche sur le vieillissement biologique.
Cet article explique ce que sont les sirtuines, comment elles utilisent le NAD⁺ et ce que la science actuelle dit de leur rôle potentiel dans la santé cellulaire.
Qu’est-ce que les sirtuines ?
Les sirtuines sont des enzymes capables de retirer certains groupes chimiques des protéines.
Une activité importante est la suppression des groupes acétyle. Ce processus s’appelle la désacétylation.
L’acétylation et la désacétylation peuvent influencer :
-
activité des protéines ;
-
localisation des protéines ;
-
stabilité des protéines ;
-
expression génique ;
-
signalisation métabolique.
Chez l’homme, sept sirtuines ont été identifiées :
-
SIRT1 ;
-
SIRT2 ;
-
SIRT3 ;
-
SIRT4 ;
-
SIRT5 ;
-
SIRT6 ;
-
SIRT7.
Chaque sirtuine a une localisation cellulaire et une fonction biologique propres.
Certaines se trouvent principalement dans le noyau cellulaire, d’autres dans le cytoplasme ou dans les mitochondries.
Pourquoi les sirtuines ont-elles besoin de NAD⁺ ?
Les sirtuines font partie des enzymes dépendantes du NAD⁺.
Lors de leur activité enzymatique, elles utilisent le NAD⁺ comme substrat.
Cela distingue les sirtuines de nombreux autres enzymes désacétylases.
La réaction se déroule de manière simplifiée comme suit :
-
une protéine contient un groupe acétyle ;
-
une sirtuine se lie à la protéine ;
-
le NAD⁺ est utilisé ;
-
le groupe acétyle est retiré ;
-
la nicotinamide et d’autres produits de réaction sont formés ;
-
la fonction ou l’activité de la protéine peut changer.
Comme le NAD⁺ est nécessaire pour cette réaction, la disponibilité de NAD⁺ peut influencer l’activité de certaines sirtuines.
Cependant, la relation n’est pas entièrement linéaire. L’expression génique, la quantité d’enzymes, le type cellulaire et les conditions métaboliques jouent également un rôle.
NAD⁺ en tant que capteur métabolique
NAD⁺ est étroitement lié à la conversion des nutriments en énergie.
Lors des réactions métaboliques, NAD⁺ peut accepter des électrons et être converti en NADH.
Le rapport entre NAD⁺ et NADH est influencé par :
-
métabolisme du glucose ;
-
oxydation des acides gras;
-
disponibilité en oxygène ;
-
activité mitochondriale;
-
effort physique ;
-
disponibilité énergétique.
Parce que les sirtuines utilisent NAD⁺, elles sont parfois décrites comme des capteurs métaboliques.
Ce terme signifie que les sirtuines peuvent relier l'information métabolique aux changements d'activité protéique et de régulation génétique.
Les sirtuines ne mesurent pas le statut énergétique comme un appareil électronique. Leur activité est influencée par les conditions biochimiques à l'intérieur de la cellule.
SIRT1 : la sirtuine la plus étudiée
SIRT1 est l'une des sirtuines humaines les plus étudiées.
L'enzyme se trouve principalement dans le noyau cellulaire, mais peut aussi être présente dans d'autres parties de la cellule.
SIRT1 est étudié pour son implication possible dans :
-
régulation métabolique ;
-
biogenèse mitochondriale ;
-
métabolisme du glucose ;
-
métabolisme des acides gras ;
-
signalisation inflammatoire ;
-
réparation de l’ADN ;
-
réponse au stress cellulaire.
SIRT1 peut influencer plusieurs facteurs de transcription et protéines régulatrices.
Un domaine de recherche connu est l'interaction entre SIRT1 et PGC-1α.
SIRT1 et PGC-1α
PGC-1α signifie coactivateur 1-alpha du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes.
C'est un régulateur important de l'adaptation métabolique et de la biogenèse mitochondriale.
PGC-1α peut influencer des gènes impliqués dans :
-
production d’énergie mitochondriale ;
-
oxydation des acides gras;
-
métabolisme oxydatif ;
-
adaptation à l'entraînement d'endurance ;
-
production de chaleur.
SIRT1 peut désacétyler PGC-1α dans certaines conditions.
Ce changement peut affecter l'activité de PGC-1α.
Cela décrit souvent la voie de recherche suivante :
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptation mitochondriale
Cette voie est biologiquement intéressante, mais ne constitue pas un simple interrupteur marche/arrêt.
La biogenèse mitochondriale est régulée par un réseau complexe d'enzymes, de facteurs de transcription et de signaux métaboliques.
SIRT3 et fonction mitochondriale
SIRT3 se trouve principalement dans les mitochondries.
L'enzyme peut influencer plusieurs protéines mitochondriales.
Les fonctions étudiées sont :
-
oxydation des acides gras;
-
cycle de l'acide citrique ;
-
chaîne de transport des électrons ;
-
réactions antioxydantes ;
-
adaptation métabolique.
SIRT3 peut désacétyler certaines enzymes mitochondriales.
Cela peut modifier leur activité.
Une protéine largement étudiée est la manganèse-superoxyde dismutase, ou MnSOD.
MnSOD aide à la conversion de certaines espèces réactives de l'oxygène.
Cette voie étudie si SIRT3 est impliqué dans la réponse mitochondriale au stress oxydatif.
Les effets réels varient probablement selon les types cellulaires et les conditions biologiques.
SIRT2 : cytoplasme et division cellulaire
SIRT2 se trouve principalement dans le cytoplasme, mais peut aussi être présente dans le noyau cellulaire à certaines phases du cycle cellulaire.
Les fonctions étudiées sont :
-
régulation du cytosquelette ;
-
division cellulaire ;
-
métabolisme du glucose ;
-
processus neuronaux ;
-
réponse au stress cellulaire.
SIRT2 peut désacétyler différentes protéines, y compris la tubuline.
La tubuline est un composant important des microtubules.
Les microtubules soutiennent notamment :
-
structure cellulaire ;
-
transport intracellulaire ;
-
répartition des chromosomes lors de la division cellulaire.
La signification biologique exacte de SIRT2 varie selon les tissus et les modèles de recherche.
SIRT4 et la régulation métabolique
SIRT4 se trouve dans les mitochondries.
L'enzyme est étudiée en relation avec :
-
métabolisme des acides aminés ;
-
métabolisme des acides gras ;
-
signalisation de l'insuline ;
-
régulation mitochondriale.
SIRT4 possède des propriétés enzymatiques différentes de SIRT1 et SIRT3.
Toutes les sirtuines ne fonctionnent pas uniquement comme des désacétylases classiques.
Certaines peuvent aussi influencer d'autres modifications chimiques des protéines.
Cela montre que la famille des sirtuines est biologiquement polyvalente.
SIRT5 et la régulation des protéines mitochondriales
SIRT5 se trouve principalement dans les mitochondries.
L'enzyme peut retirer différents groupes chimiques des protéines.
Les processus étudiés sont :
-
cycle de l'urée ;
-
métabolisme des acides aminés ;
-
oxydation des acides gras;
-
stress oxydatif ;
-
production d'énergie mitochondriale.
SIRT5 est notamment étudiée pour sa désuccinylation.
Cela implique la suppression de groupes succinyl des protéines.
Ces modifications peuvent affecter l'activité des enzymes métaboliques.
SIRT6 et la stabilité de l'ADN
SIRT6 se trouve principalement dans le noyau cellulaire.
L'enzyme est étudiée pour son implication possible dans :
-
réparation de l’ADN ;
-
régulation de la chromatine ;
-
stabilité des télomères ;
-
métabolisme du glucose ;
-
signalisation inflammatoire.
SIRT6 peut influencer les histones.
Les histones sont des protéines autour desquelles l'ADN est organisé.
Les modifications chimiques des histones peuvent influencer l'accessibilité de l'information génétique.
Cela suggère que SIRT6 peut être impliquée dans la régulation de l'activité génique.
Beaucoup de connaissances sur SIRT6 proviennent de modèles expérimentaux.
SIRT7 et le nucléole
SIRT7 se trouve principalement dans le nucléole.
Le nucléole est une structure dans le noyau cellulaire impliquée dans la production des composants ribosomaux.
SIRT7 est étudiée en relation avec :
-
biogenèse des ribosomes ;
-
synthèse des protéines ;
-
stress cellulaire ;
-
réparation de l’ADN ;
-
régulation de l'expression génique.
Le domaine de recherche autour de SIRT7 est moins étendu que celui de SIRT1 et SIRT3.
NAD⁺, sirtuines et biogenèse mitochondriale
Les mitochondries sont des structures cellulaires dynamiques.
Les cellules peuvent adapter la capacité mitochondriale aux changements des besoins énergétiques.
L'effort physique en est un exemple bien connu.
Lors d'un entraînement d'endurance, les besoins énergétiques des cellules musculaires augmentent.
Cela active différentes voies de signalisation.
Les facteurs étudiés sont :
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AMPK ;
-
PGC-1α;
-
signalisation dépendante du calcium;
-
métabolisme du NAD⁺ ;
-
SIRT1.
Ces voies peuvent contribuer à des changements dans la capacité mitochondriale.
Il est important de souligner que les sirtuines ne constituent qu'une partie de ce vaste réseau de régulation.
NAD⁺, sirtuines et stress oxydatif
Le stress oxydatif survient lorsque la production de molécules réactives dépasse la capacité des systèmes de protection cellulaire.
Les sirtuines peuvent influencer certaines protéines impliquées dans :
-
activité des enzymes antioxydantes;
-
efficacité mitochondriale;
-
réponse au stress;
-
mécanismes de réparation.
SIRT3 est par exemple étudié pour ses interactions possibles avec des enzymes antioxydantes mitochondriales.
SIRT1 peut influencer des facteurs de transcription impliqués dans les réponses au stress cellulaire.
Ces processus sont complexes.
Une activité sirtuine plus élevée ne signifie pas automatiquement que tous les dommages oxydatifs sont évités.
NAD⁺, sirtuines et réparation de l'ADN
Plusieurs sirtuines sont étudiées en relation avec la réparation de l'ADN.
SIRT1, SIRT6 et SIRT7 peuvent influencer des protéines impliquées dans :
-
détection des dommages à l'ADN;
-
organisation de la chromatine;
-
réparation des cassures de l'ADN;
-
stabilité du matériel génétique.
De plus, les enzymes PARP utilisent également le NAD⁺.
Cela crée un lien possible entre :
-
disponibilité de NAD⁺;
-
activité PARP;
-
activité des sirtuines;
-
réparation de l'ADN.
Ces familles d'enzymes ne fonctionnent pas de manière indépendante.
Elles font partie de réseaux cellulaires étendus.
Sirtuines et signalisation inflammatoire
L'activité inflammatoire chronique de bas grade est étudiée comme une caractéristique du vieillissement biologique.
SIRT1 peut influencer certaines voies de signalisation liées à l'inflammation.
Une voie largement étudiée est NF-κB.
NF-κB est un facteur de transcription impliqué dans la régulation de plusieurs gènes inflammatoires.
Dans des modèles expérimentaux, SIRT1 peut influencer certains composants de NF-κB.
La signification de cela chez l'homme dépend de :
-
type de tissu;
-
statut immunitaire;
-
santé métabolique ;
-
âge ;
-
présence de maladie.
Les sirtuines ne doivent donc pas être considérées comme de simples anti-inflammatoires.
Sirtuines et flexibilité métabolique
La flexibilité métabolique est la capacité de l'organisme à adapter l'utilisation des sources d'énergie.
Selon les circonstances, les cellules peuvent utiliser davantage :
-
glucose;
-
acides gras;
-
acides aminés;
-
réserves d'énergie stockées.
SIRT1 et SIRT3 sont étudiés en relation avec l'adaptation métabolique.
Les processus potentiellement impliqués sont :
-
oxydation des acides gras;
-
activité mitochondriale;
-
production de glucose ;
-
réactions d'économie d'énergie.
La flexibilité métabolique totale est cependant influencée par de nombreux facteurs.
Des exemples sont :
-
activité physique ;
-
masse musculaire ;
-
alimentation ;
-
sensibilité à l’insuline ;
-
sommeil ;
-
âge.
Sirtuines et vieillissement biologique
L'intérêt pour les sirtuines est en partie né de la recherche sur la durée de vie chez des organismes simples.
Des études sur la levure, les vers et d'autres modèles ont examiné si les changements dans l'activité des sirtuines pouvaient influencer la durée de vie et la résistance au stress.
Les résultats dépendaient de :
-
espèce de l'organisme ;
-
contexte génétique ;
-
conditions expérimentales ;
-
état nutritionnel.
Les résultats obtenus chez des organismes simples ne peuvent pas être directement transposés à la durée de vie humaine.
Chez l'humain, on étudie surtout comment les sirtuines sont liées à :
-
santé métabolique ;
-
fonction mitochondriale ;
-
stabilité de l'ADN ;
-
stress cellulaire ;
-
changements liés à l'âge.
Il n'existe aucune preuve que l'activation d'une seule sirtuine puisse arrêter le vieillissement humain.
Restriction calorique et sirtuines
La restriction calorique signifie une réduction prolongée de l'apport énergétique sans malnutrition.
Dans différents modèles de recherche, la restriction calorique peut influencer les voies de signalisation métabolique.
Les voies étudiées sont :
-
AMPK ;
-
mTOR ;
-
signalisation de l'insuline ;
-
métabolisme du NAD⁺ ;
-
sirtuines.
Certaines études suggèrent que les changements dans la disponibilité du NAD⁺ peuvent contribuer à certaines réponses cellulaires.
Les effets chez l'humain sont complexes.
Une restriction énergétique prolongée peut aussi avoir des inconvénients, notamment une perte de masse musculaire ou des carences si elle n'est pas pratiquée avec soin.
Activité physique et recherche sur les sirtuines
L'activité physique influence plusieurs systèmes métaboliques.
L'entraînement peut contribuer à :
-
plus grande capacité mitochondriale ;
-
meilleure sensibilité à l'insuline ;
-
changements dans l'oxydation des acides gras ;
-
adaptation du tissu musculaire ;
-
condition cardiovasculaire.
Les chercheurs étudient si les changements dans le métabolisme du NAD⁺ et l'activité des sirtuines font partie de ces adaptations à l'entraînement.
Les effets de l'exercice sont causés par un réseau étendu de signaux.
Ils ne peuvent pas être attribués à une seule enzyme.
Que montre la recherche humaine ?
La recherche humaine sur le NAD⁺ et les sirtuines est encore en développement.
Les études examinent notamment les précurseurs du NAD⁺ tels que :
-
nicotinamide riboside ;
-
nicotinamide mononucléotide ;
-
nicotinamide.
Certaines études montrent des changements dans les métabolites liés au NAD.
Les effets sur l'activité des sirtuines dans des organes humains spécifiques sont difficiles à mesurer directement.
Les résultats cliniques ne sont pas cohérents.
Les domaines étudiés sont :
-
fonction musculaire ;
-
sensibilité à l’insuline ;
-
métabolisme énergétique ;
-
marqueurs cardiovasculaires ;
-
performances physiques.
Des études plus longues et à grande échelle sont nécessaires.
Limites des recherches actuelles
Une grande partie des connaissances sur les sirtuines provient de :
-
cultures cellulaires ;
-
recherches sur la levure ;
-
modèles animaux ;
-
organismes génétiquement modifiés.
Ces modèles sont importants pour comprendre les mécanismes.
Cependant, ils ne prédisent pas automatiquement les effets chez l’homme.
De plus, les sirtuines peuvent avoir différentes fonctions selon :
-
type cellulaire ;
-
tissu ;
-
âge ;
-
état métabolique ;
-
contexte biologique.
Un effet qui semble bénéfique dans un modèle de recherche peut être différent dans une autre situation.
Sécurité et état de la recherche
Les composés liés au NAD⁺ et les sirtuines sont étudiés en biochimie et médecine moléculaire.
Les effets peuvent dépendre de :
-
composé utilisé ;
-
concentration ;
-
durée de la recherche ;
-
forme d’administration ;
-
santé individuelle ;
-
prise simultanée de médicaments.
Les produits de recherche ne sont pas destinés à remplacer un traitement médical.
Les personnes ayant des problèmes de santé ou prenant des médicaments doivent discuter des décisions médicales avec un médecin compétent.
Conclusion
Les sirtuines sont des enzymes dépendantes du NAD⁺ impliquées dans divers processus cellulaires.
Les sept sirtuines humaines ont des localisations et fonctions différentes.
Les processus étudiés incluent notamment :
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production d’énergie mitochondriale ;
-
adaptation métabolique ;
-
réparation de l’ADN ;
-
régulation génétique ;
-
réponse au stress oxydatif ;
-
vieillissement cellulaire.
Le NAD⁺ forme un lien biologique entre le statut énergétique d’une cellule et certaines réactions enzymatiques régulatrices.
La relation entre le NAD⁺ et les sirtuines est cependant complexe.
Un changement dans le NAD⁺ ne signifie pas automatiquement que toutes les sirtuines sont activées ou que les processus de vieillissement sont inversés.
Bien que la recherche préclinique ait identifié de nombreux mécanismes intéressants, davantage d’études humaines sont nécessaires.
Le NAD⁺ et les sirtuines constituent donc un domaine de recherche important en biologie cellulaire, mais ne sont pas une méthode prouvée pour arrêter le vieillissement humain.
Résumé
Sirtuines :
-
sont des enzymes dépendantes du NAD⁺ ;
-
existent chez l’homme de SIRT1 à SIRT7 ;
-
se trouvent dans différentes parties de la cellule ;
-
influencent les protéines par désacétylation et autres réactions ;
-
sont étudiés en relation avec les mitochondries ;
-
peuvent être impliqués dans l’adaptation métabolique ;
-
jouent un rôle possible dans la réparation de l’ADN ;
-
sont étudiés dans le cadre de la science du vieillissement biologique ;
-
nécessitent des recherches cliniques complémentaires.