Fusione e divisione mitocondriale: funzionamento e ricerca
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Fusione e divisione mitocondriale: come le cellule rinnovano continuamente la propria rete energetica
Introduzione
I mitocondri sono spesso descritti come le centrali energetiche della cellula. Questa immagine è utile, ma incompleta. I mitocondri non sono strutture statiche che rimangono continuamente nello stesso punto. Si muovono, cambiano forma, si fondono tra loro e si dividono nuovamente.
Questo cambiamento continuo viene chiamato dinamica mitocondriale.
Due processi centrali sono:
-
fusione mitocondriale: due mitocondri vengono collegati tra loro;
-
divisione o fissione mitocondriale: un mitocondrio viene suddiviso in unità mitocondriali più piccole.
La fusione e la divisione influenzano la forma, la distribuzione e la qualità della rete mitocondriale. Interagiscono strettamente con il trasporto mitocondriale, la mitofagia e la biogenesi mitocondriale. Nel complesso, questi processi aiutano le cellule ad adattarsi ai cambiamenti del fabbisogno energetico, del carico metabolico e dello stress cellulare.
Una rete fortemente fusa non è automaticamente sana e una forte attività di divisione non è automaticamente dannosa. La funzione biologica dipende dal tipo di cellula, dalle condizioni e dall'equilibrio tra i due processi.
Che cos'è la dinamica mitocondriale?
La dinamica mitocondriale comprende il continuo cambiamento di:
-
forma;
-
dimensioni;
-
connessione reciproca;
-
posizione;
-
distribuzione;
-
struttura della membrana;
-
qualità.
Al microscopio, i mitocondri possono apparire come piccole strutture separate, organelli lunghi e tubolari o estese reti ramificate.
La forma può cambiare rapidamente a causa di:
-
disponibilità di nutrienti;
-
livello di ossigeno;
-
attività fisica;
-
divisione cellulare;
-
stress ossidativo;
-
danno mitocondriale;
-
cambiamenti del fabbisogno energetico.
La dinamica mitocondriale comprende più della fusione e della divisione. Ne fanno parte anche il trasporto, la mitofagia e i cambiamenti della membrana mitocondriale interna.
Che cos'è la fusione mitocondriale?
Durante la fusione mitocondriale, due mitocondri si avvicinano e le loro membrane si fondono.
Poiché i mitocondri hanno una membrana esterna e una membrana interna, la fusione avviene in più fasi:
-
I mitocondri si avvicinano l'uno all'altro.
-
Le membrane esterne vengono collegate.
-
Le membrane esterne si fondono.
-
Le membrane interne si fondono.
-
Il contenuto mitocondriale può mescolarsi parzialmente.
Attraverso la fusione, i mitocondri possono scambiarsi, tra le altre cose, proteine mitocondriali, lipidi e altri componenti.
In questo modo, un mitocondrio con danni limitati può essere temporaneamente sostenuto collegandosi a un mitocondrio con un funzionamento migliore.
La fusione contribuisce quindi all'omogeneità e all'integrità funzionale della rete mitocondriale.
Quali proteine regolano la fusione mitocondriale?
Le principali proteine di fusione sono:
-
Mitofusina 1 — MFN1;
-
Mitofusin 2 — MFN2;
-
Optic Atrophy Protein 1 — OPA1.
MFN1 e MFN2 si trovano principalmente sulla membrana esterna mitocondriale.
OPA1 si trova sulla membrana interna mitocondriale.
Queste proteine appartengono alla famiglia delle dinamine, proteine che legano il GTP. Utilizzano l'energia del GTP per consentire cambiamenti nelle membrane.
Il ruolo di MFN1
MFN1 supporta l'aggancio e la fusione delle membrane esterne mitocondriali.
MFN1 può formare connessioni tra due mitocondri e contribuisce ad avvicinare sufficientemente le membrane per consentire la fusione.
L'attività di MFN1 influenza:
-
formazione della rete mitocondriale;
-
scambio del contenuto mitocondriale;
-
fusione delle membrane;
-
adattamento mitocondriale ai cambiamenti metabolici.
Quando la capacità di fusione si riduce notevolmente, i mitocondri possono frammentarsi maggiormente.
Il ruolo di MFN2
MFN2 supporta inoltre la fusione della membrana esterna mitocondriale.
Inoltre, MFN2 viene studiata per le possibili funzioni in:
-
trasporto mitocondriale;
-
regolazione del calcio;
-
metabolismo energetico;
-
interazioni tra mitocondri e reticolo endoplasmatico;
-
controllo di qualità mitocondriale.
I cambiamenti nel gene MFN2 possono essere associati alla malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A, una patologia neurologica ereditaria che colpisce soprattutto i nervi periferici.
Ciò dimostra che la dinamica delle membrane mitocondriali può essere importante per le cellule con prolungamenti lunghi e un elevato fabbisogno di trasporto mitocondriale.
Il ruolo di OPA1
OPA1 supporta la fusione della membrana interna mitocondriale.
Inoltre, OPA1 svolge un ruolo importante in:
-
organizzazione delle creste mitocondriali;
-
stabilità della membrana interna;
-
produzione di energia mitocondriale;
-
regolazione del citocromo c;
-
risposte allo stress cellulare.
Le creste sono le pieghe della membrana interna mitocondriale, nelle quali sono organizzati importanti componenti della catena di trasporto degli elettroni e dell'ATP sintasi.
OPA1 influenza quindi non solo la forma dei mitocondri, ma anche l'architettura della membrana interna.
Le mutazioni di OPA1 possono essere associate all'atrofia ottica autosomica dominante.
Perché è importante la fusione mitocondriale?
La fusione può supportare diverse funzioni.
Scambio di componenti mitocondriali
Attraverso la fusione, i componenti mitocondriali possono distribuirsi su una rete più ampia.
Ciò può contribuire a:
-
distribuzione delle proteine mitocondriali;
-
scambio di metaboliti;
-
distribuzione dei componenti della membrana;
-
collaborazione funzionale.
Supporto in caso di danno limitato
Quando un mitocondrio è parzialmente danneggiato, i componenti funzionali possono essere condivisi dopo la fusione.
Ciò non significa che tutti i danni mitocondriali vengano riparati dalla fusione. I mitocondri gravemente danneggiati devono invece essere isolati e rimossi.
Adattamento al fabbisogno energetico
In determinate circostanze, una rete mitocondriale più connessa può essere associata a una distribuzione efficiente dell'energia.
Tuttavia, la forma ottimale della rete varia a seconda del tipo cellulare e della situazione metabolica.
Che cos'è la fissione mitocondriale?
Nella fissione mitocondriale, un mitocondrio viene diviso in due o più unità più piccole.
Questo processo è chiamato anche fissione mitocondriale.
La fissione è necessaria per:
-
distribuzione dei mitocondri durante la divisione cellulare;
-
trasporto dei mitocondri;
-
adattamento della struttura della rete;
-
separazione delle parti mitocondriali danneggiate;
-
preparazione alla mitofagia.
La fissione mitocondriale viene talvolta descritta esclusivamente come dannosa. Non è corretto.
La fissione normale è necessaria per l'organizzazione cellulare e il controllo della qualità mitocondriale. Possono insorgere problemi quando la regolazione rimane a lungo fuori equilibrio.
Il ruolo di DRP1
Una proteina importante nella fissione mitocondriale è:
Proteina 1 correlata alla dinamina — DRP1
DRP1 si trova prevalentemente nel citoplasma.
Quando un mitocondrio deve essere diviso, DRP1 viene reclutata sulla membrana mitocondriale esterna.
Qui DRP1 forma strutture più grandi, ad anello o a spirale, intorno al mitocondrio.
I cambiamenti in queste strutture proteiche restringono progressivamente la membrana mitocondriale.
Alla fine, le membrane mitocondriali vengono separate.
DRP1 è regolata da diversi processi, tra cui:
-
fosforilazione;
-
ubiquitinazione;
-
modificazione SUMO;
-
interazione con le proteine recettrici mitocondriali;
-
cambiamenti nell'energia cellulare e nello stress.
Quali proteine aiutano DRP1?
DRP1 collabora con diverse proteine presenti sulla membrana mitocondriale esterna.
Esempi importanti sono:
-
MFF;
-
FIS1;
-
MiD49;
-
MiD51.
Queste proteine possono contribuire al reclutamento e all'organizzazione di DRP1.
La funzione precisa varia a seconda del tipo cellulare e della situazione biologica.
La fissione mitocondriale non è quindi la risposta di una singola proteina, ma il risultato di una rete molecolare regolata.
Come viene determinato il sito di fissione?
La fissione non avviene in modo casuale.
I punti di contatto tra i mitocondri e il reticolo endoplasmatico possono contribuire a determinare il punto in cui un mitocondrio viene strozzato.
Il reticolo endoplasmatico può organizzarsi intorno a un mitocondrio e provocare un primo restringimento.
Successivamente vengono reclutate proteine come DRP1.
Anche il citoscheletro e le proteine dell'actina possono contribuire alla preparazione del sito di fissione.
Ne risulta un processo graduale:
-
selezione di una regione della membrana;
-
contatto con altre strutture cellulari;
-
restringimento iniziale;
-
reclutamento delle proteine della fissione;
-
ulteriore restringimento della membrana;
-
separazione finale.
Fissione e mitofagia
La fissione mitocondriale e la mitofagia sono strettamente collegate.
Quando una parte di un mitocondrio si danneggia, la fissione può aiutare a separare questa parte dalla rete che funziona meglio.
La parte danneggiata può quindi essere selezionata per la mitofagia.
Questo processo può essere rappresentato come:
danno → separazione → riconoscimento → mitofagia → degradazione lisosomiale
Tuttavia, la scissione non provoca automaticamente la mitofagia.
Non tutti i mitocondri che si dividono vengono degradati.
La cellula utilizza segnali aggiuntivi per determinare quali componenti mitocondriali conservare e quali rimuovere.
Fusione e scissione collaborano
La fusione e la scissione sono talvolta descritte come processi opposti.
Dal punto di vista biologico, formano un unico sistema integrato.
La fusione può:
-
mescolare il contenuto mitocondriale;
-
supportare la connessione della rete;
-
favorire la cooperazione funzionale.
La scissione può:
-
distribuire i mitocondri;
-
facilitare il trasporto;
-
isolare le parti danneggiate;
-
supportare la mitofagia.
Una rete mitocondriale sana passa continuamente da uno stato all’altro.
L’obiettivo non è ottenere la massima fusione o la massima scissione, ma un equilibrio dinamico adeguato alle esigenze della cellula.
Morfologia mitocondriale e produzione di energia
La forma dei mitocondri è correlata alla loro funzione, ma il rapporto è complesso.
In alcune circostanze, le reti mitocondriali allungate sono associate a:
-
distribuzione efficiente dei metaboliti;
-
mantenimento della produzione di ATP;
-
protezione dalla degradazione;
-
adattamento allo stress energetico.
Mitocondri più frammentati possono comparire, tra l’altro, in caso di:
-
divisione cellulare;
-
aumento della mobilità mitocondriale;
-
preparazione alla mitofagia;
-
stress acuto;
-
fabbisogno energetico alterato.
Pertanto, una morfologia frammentata non costituisce automaticamente una prova di danno mitocondriale.
Il significato dipende dalla causa, dalla durata e dal contesto cellulare.
Dinamica mitocondriale e stress ossidativo
Durante la normale produzione di energia, i mitocondri producono specie reattive dell’ossigeno.
In quantità controllate, queste molecole fungono da segnali.
In caso di sovrapproduzione prolungata può insorgere stress ossidativo.
Lo stress ossidativo può influire su:
-
attività di DRP1;
-
scissione mitocondriale;
-
potenziale di membrana;
-
proteine mitocondriali;
-
DNA mitocondriale;
-
mitofagia.
Uno spostamento prolungato verso la frammentazione mitocondriale è associato, in diversi modelli di ricerca, a una produzione di energia alterata e a un aumento dello stress cellulare.
Tuttavia, ciò non dimostra che la frammentazione sia sempre la causa iniziale. La frammentazione può anche essere una risposta adattativa o una conseguenza del danno.
Dinamica mitocondriale e invecchiamento biologico
Durante l’invecchiamento biologico possono verificarsi cambiamenti in:
-
produzione di energia mitocondriale;
-
morfologia mitocondriale;
-
mitofagia;
-
funzione lisosomiale;
-
biogenesi mitocondriale;
-
equilibrio ossidativo.
I cambiamenti nella regolazione di MFN1, MFN2, OPA1 e DRP1 sono studiati come possibili componenti dei cambiamenti mitocondriali legati all’età.
Tuttavia, è troppo semplicistico spiegare l’invecchiamento come il risultato esclusivo di una scissione eccessiva o di una fusione insufficiente.
L’invecchiamento comprende diversi processi interconnessi, tra cui:
-
danno al DNA;
-
cambiamenti epigenetici;
-
senescenza cellulare;
-
segnalazione infiammatoria;
-
perdita della proteostasi;
-
alterazioni del metabolismo energetico.
La dinamica mitocondriale costituisce una parte di questa rete più ampia.
Dinamica mitocondriale nelle cellule nervose
I neuroni hanno una struttura particolare.
Alcune terminazioni nervose sono molto lunghe. I mitocondri devono quindi essere trasportati verso i luoghi in cui è necessaria molta energia, come le sinapsi.
La scissione mitocondriale può formare unità mitocondriali più piccole, che possono essere trasportate più facilmente lungo le terminazioni nervose.
La fusione può contribuire a:
-
scambio del contenuto mitocondriale;
-
mantenimento della funzione della rete;
-
controllo di qualità mitocondriale.
Le alterazioni della dinamica mitocondriale vengono studiate nell'ambito delle malattie neurodegenerative.
Le alterazioni genetiche di MFN2 e OPA1 mostrano che la compromissione delle proteine di fusione può avere gravi conseguenze per alcune cellule nervose.
Dinamica mitocondriale e cuore
Le cellule del muscolo cardiaco hanno continuamente bisogno di molta ATP.
Per questo motivo, i mitocondri occupano una parte significativa del volume delle cellule del muscolo cardiaco.
La fusione mitocondriale, la scissione e la mitofagia vengono studiate in:
-
invecchiamento cardiaco;
-
ischemia;
-
danno da riperfusione;
-
insufficienza cardiaca;
-
cardiomiopatia diabetica;
-
stress ossidativo.
Un buon equilibrio può contribuire al controllo di qualità mitocondriale e all'adattamento allo stress metabolico.
Tuttavia, il significato preciso della fusione e della scissione varia a seconda della fase della malattia e del modello di ricerca.
Dinamica mitocondriale e salute metabolica
I mitocondri svolgono un ruolo importante in:
-
ossidazione del glucosio;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
flessibilità metabolica;
-
produzione di calore;
-
produzione di ATP.
Le alterazioni della forma mitocondriale vengono studiate in:
-
obesità;
-
resistenza all'insulina;
-
diabete di tipo 2;
-
sindrome metabolica;
-
steatosi epatica metabolica.
La dinamica mitocondriale risponde ai nutrienti e ai segnali metabolici.
L'esito varia a seconda del tessuto.
Un cambiamento nelle cellule epatiche può avere un significato diverso rispetto allo stesso cambiamento nelle cellule muscolari, adipose o nervose.
Dinamica mitocondriale e tessuto muscolare
Le cellule muscolari si adattano al carico fisico.
L'allenamento può influire su:
-
biogenesi mitocondriale;
-
fusione mitocondriale;
-
scissione mitocondriale;
-
mitofagia;
-
capacità ossidativa.
Durante l'esercizio aumenta il fabbisogno energetico.
L'allenamento ripetuto può portare ad adattamenti nella quantità, nella struttura e nella funzione dei mitocondri.
La dinamica mitocondriale fa parte di questo adattamento.
La risposta dipende da:
-
tipo di allenamento;
-
intensità;
-
durata;
-
recupero;
-
età;
-
salute metabolica.
Una maggiore fusione mitocondriale è sempre migliore?
No.
Una rete fortemente fusa può essere funzionale in determinate circostanze, ma una fusione eccessiva può anche ostacolare la separazione e la rimozione delle parti danneggiate.
Una scissione insufficiente può influire su:
-
trasporto mitocondriale;
-
distribuzione durante la divisione cellulare;
-
mitofagia;
-
controllo di qualità mitocondriale.
Anche una fissione eccessiva può essere sfavorevole quando porta a una frammentazione prolungata e alla perdita della funzione della rete.
L'equilibrio ottimale è dinamico e dipende dal contesto.
È possibile influenzare terapeuticamente la fusione e la fissione?
I ricercatori studiano diverse possibilità per influenzare la dinamica mitocondriale.
Tra i bersagli studiati vi sono:
-
DRP1;
-
MFN1;
-
MFN2;
-
OPA1;
-
struttura della membrana mitocondriale;
-
mitofagia;
-
biogenesi mitocondriale.
Queste strategie si trovano in gran parte nella fase preclinica o nelle prime fasi della ricerca traslazionale.
Un problema importante è che le stesse proteine svolgono molteplici funzioni.
L'inibizione o l'attivazione prolungata di una singola via può quindi causare effetti inattesi.
Inoltre, un cambiamento che sembra favorevole in un organo può avere un effetto diverso in un altro tessuto.
Limitazioni della ricerca attuale
Le principali limitazioni sono:
-
molti studi sono stati condotti su cellule e animali;
-
la forma dei mitocondri varia notevolmente tra i tessuti;
-
la fusione e la fissione cambiano rapidamente;
-
un'istantanea non mostra l'intera dinamica;
-
la frammentazione mitocondriale non dimostra automaticamente una disfunzione;
-
i cambiamenti molecolari non predicono sempre gli esiti clinici;
-
gli effetti a lungo termine di un intervento mirato non sono ancora sufficientemente conosciuti.
I risultati della ricerca devono quindi essere valutati in base al modello utilizzato, al metodo di misurazione e al contesto biologico.
Conclusione
I mitocondri formano una rete in continuo cambiamento.
Attraverso la fusione mitocondriale, i mitocondri possono fondere parzialmente le proprie membrane e il proprio contenuto. MFN1 e MFN2 favoriscono soprattutto la fusione della membrana esterna, mentre OPA1 è importante per la membrana interna e la struttura delle creste mitocondriali.
Attraverso la fissione mitocondriale, i mitocondri possono essere distribuiti. DRP1 svolge un ruolo centrale in questo processo e collabora con diverse proteine presenti sulla membrana mitocondriale esterna.
La fusione favorisce, tra le altre cose, la connessione della rete e lo scambio di componenti mitocondriali.
La fissione favorisce, tra le altre cose, il trasporto e la distribuzione dei mitocondri e la separazione delle componenti mitocondriali danneggiate.
Entrambi i processi collaborano con la mitofagia e la biogenesi mitocondriale.
Una rete mitocondriale sana non è quindi né completamente fusa né completamente frammentata. Adatta continuamente la propria struttura alle esigenze della cellula.
Riepilogo
La fusione e la fissione mitocondriali sono componenti centrali della dinamica mitocondriale. MFN1, MFN2 e OPA1 favoriscono la fusione. DRP1 e diversi recettori di membrana regolano la fissione. La fusione consente lo scambio e la formazione di reti, mentre la fissione contribuisce al trasporto, alla distribuzione e al controllo della qualità mitocondriale. Un equilibrio dinamico tra entrambi i processi favorisce l'adattamento dei mitocondri al fabbisogno energetico e allo stress cellulare.
Disclaimer sulla ricerca
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Categoria:
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