NAD⁺ e la riparazione del DNA: il ruolo degli enzimi PARP
NAD⁺ e riparazione del DNA: il ruolo scientifico degli enzimi PARP nel danno cellulare
Introduzione
Il DNA nelle cellule umane è esposto quotidianamente a migliaia di forme di danno. Questi danni possono derivare da normali processi metabolici, stress ossidativo, radiazioni ultraviolette, fattori ambientali ed errori durante la divisione cellulare.
Per proteggere l'informazione genetica, l'organismo dispone di ampi meccanismi di riparazione del DNA. Un gruppo importante di enzimi in questi processi è costituito dalle poli(ADP-ribosio) polimerasi, meglio note come enzimi PARP.
Gli enzimi PARP possono riconoscere alcune forme di danno al DNA e aiutano ad attivare e organizzare i processi di riparazione. Per la loro attività utilizzano nicotinammide adenina dinucleotide, ovvero NAD⁺.
Ciò crea un collegamento biologico diretto tra:
Danno al DNA → attivazione PARP → consumo di NAD⁺ → metabolismo energetico cellulare
Questa relazione è ampiamente studiata nella biologia molecolare, nella scienza mitocondriale e nella ricerca sull'invecchiamento cellulare.
In questo articolo discutiamo come si forma il danno al DNA, cosa fanno gli enzimi PARP e perché NAD⁺ gioca un ruolo importante nel mantenimento della stabilità cellulare.
Cos'è il DNA?
DNA sta per acido deossiribonucleico.
Contiene le istruzioni genetiche che le cellule usano per, tra l'altro:
-
produzione di proteine;
-
regolazione dell'attività genica;
-
divisione cellulare;
-
crescita;
-
riparazione;
-
adattamento ai segnali biologici.
Il DNA è costituito da due lunghe catene che insieme formano la nota doppia elica.
L'informazione genetica è immagazzinata in quattro basi:
-
adenina;
-
timina;
-
citosina;
-
guanina.
La sequenza di queste basi costituisce il codice genetico.
Sebbene il DNA sia chimicamente relativamente stabile, non è indistruttibile. Le molecole di DNA sono costantemente esposte a fattori interni ed esterni che possono causare danni.
Come si forma il danno al DNA?
Il danno al DNA può essere causato da processi all'interno della cellula e da influenze esterne.
Cause interne
I normali processi cellulari possono produrre molecole reattive.
Esempi sono:
-
Produzione di energia mitocondriale;
-
metabolismo ossidativo;
-
risposte infiammatorie;
-
divisione cellulare normale;
-
errori durante la replicazione del DNA.
I mitocondri producono ATP tramite fosforilazione ossidativa. Durante questo processo possono formarsi composti reattivi dell'ossigeno.
Queste specie reattive dell'ossigeno, o ROS, possono danneggiare le basi del DNA o i filamenti di DNA in determinate condizioni.
Cause esterne
Il DNA può essere influenzato anche da:
-
radiazioni ultraviolette;
-
radiazioni ionizzanti;
-
inquinamento atmosferico;
-
alcune sostanze chimiche;
-
fumo di tabacco;
-
altri fattori ambientali.
Il tipo di danno varia a seconda dell'esposizione.
Alcuni fattori modificano singole basi del DNA, mentre altri possono causare rotture in uno o entrambi i filamenti di DNA.
Diverse forme di danno al DNA
Il danno al DNA è un termine generico per diverse alterazioni molecolari.
Le forme più studiate sono:
Modifica delle basi del DNA
Le modifiche chimiche possono influenzare la struttura delle singole basi del DNA.
Quando queste alterazioni non vengono riparate correttamente, durante la divisione cellulare possono verificarsi errori genetici.
Rotture a filamento singolo
In una rottura a filamento singolo uno dei due filamenti di DNA è interrotto.
Le cellule dispongono di meccanismi specializzati per riconoscere e riparare questo danno.
PARP1 svolge un ruolo importante nella risposta a diverse forme di danno a filamento singolo.
Rotture a doppio filamento
In una rottura a doppio filamento entrambi i filamenti di DNA sono danneggiati.
Questa forma può avere conseguenze gravi quando la riparazione è incompleta o imprecisa.
Crosslink del DNA
Si formano composti chimici indesiderati all'interno o tra i filamenti di DNA.
Questi composti possono interferire con la lettura o la copia delle informazioni genetiche.
Cosa sono gli enzimi PARP?
PARP sta per poli(ADP-ribosio) polimerasi.
La famiglia umana di PARP è composta da diverse proteine. PARP1 è l'enzima più studiato all'interno di questo gruppo.
PARP1 è coinvolto in processi come:
-
rilevamento del danno al DNA;
-
organizzazione della riparazione del DNA;
-
regolazione della struttura della cromatina;
-
risposte allo stress cellulare;
-
regolazione di alcuni geni.
Quando PARP1 riconosce determinate forme di danno al DNA, l'enzima può legarsi al sito danneggiato.
Successivamente, PARP1 utilizza NAD⁺ per formare catene di poli(ADP-ribosio).
Questo processo è chiamato PARilazione.
Cos'è la PARilazione?
Durante la PARilazione, unità di ADP-ribosio vengono legate alle proteine.
NAD⁺ serve come materia prima molecolare in questo processo.
Le catene di poli(ADP-ribosio) formate possono funzionare come segnali temporanei che aiutano ad attrarre altre proteine di riparazione del DNA al sito danneggiato.
Il processo si svolge semplificato come segue:
-
si verifica un danno al DNA;
-
PARP1 riconosce il danno;
-
PARP1 si lega al DNA danneggiato;
-
NAD⁺ viene utilizzato per la formazione di unità di ADP-ribosio;
-
vengono formate catene di poli(ADP-ribosio);
-
vengono reclutate proteine di riparazione del DNA;
-
il processo di riparazione viene organizzato.
Dopo il completamento, le strutture temporanee di poli(ADP-ribosio) vengono nuovamente degradate.
La PARilazione è quindi un processo di regolazione dinamico.
Perché PARP utilizza NAD⁺?
NAD⁺ ha diverse funzioni biologiche.
Molte persone conoscono NAD⁺ soprattutto per il suo ruolo in:
-
glicolisi;
-
del ciclo dell'acido citrico;
-
Produzione di energia mitocondriale;
-
Il ciclo redox NAD⁺/NADH.
Tuttavia, NAD⁺ è anche un substrato per diverse famiglie enzimatiche.
Esempi sono:
-
Enzimi PARP;
-
Sirtuine;
-
CD38;
-
Alcune ADP-ribosiltransferasi.
Quando PARP è attivo, il NAD⁺ viene scisso chimicamente.
Una parte della molecola viene utilizzata per la formazione di strutture di ADP-ribosio.
La riparazione del DNA può quindi influenzare la disponibilità totale di NAD⁺ nella cellula.
Danno al DNA e consumo di NAD⁺
In condizioni normali esiste un equilibrio tra:
-
Produzione di NAD⁺;
-
Riciclo del NAD⁺;
-
Utilizzo di NAD⁺ da parte di processi metabolici;
-
Consumo da parte di enzimi dipendenti da NAD⁺.
In caso di danno al DNA limitato, un'attivazione temporanea di PARP può contribuire a un recupero efficiente.
Quando il danno al DNA è prolungato o molto esteso, l'attività di PARP può aumentare notevolmente.
Ciò può portare a un maggiore consumo di NAD⁺.
Un cambiamento prolungato nella disponibilità di NAD⁺ può teoricamente influenzare altri processi dipendenti da NAD⁺.
I ricercatori studiano tra l'altro possibili effetti su:
-
funzione mitocondriale;
-
Produzione di ATP;
-
Bilancio redox;
-
Attività delle sirtuine;
-
Risposta allo stress cellulare.
Gli effetti reali dipendono dalla gravità del danno, dal tipo cellulare e dalla capacità di rigenerare NAD⁺.
La salvage pathway
Le cellule possono rigenerare NAD⁺ attraverso diverse vie metaboliche.
Una via importante è la salvage pathway.
In questo processo la nicotinamide, che può formarsi durante reazioni enzimatiche dipendenti da NAD⁺, viene riutilizzata.
Un enzima importante in questa via è:
NAMPT — nicotinamide fosforibosiltransferasi
NAMPT aiuta nella conversione della nicotinamide in nicotinamide mononucleotide, ovvero NMN.
NMN può poi essere convertito in NAD⁺.
Semplificato:
Nicotinamide → NMN → NAD⁺
Questa via di riciclo aiuta le cellule a mantenere le riserve di NAD⁺.
L'efficienza di questa via può variare tra tessuti e condizioni biologiche.
La possibile relazione tra PARP e mitocondri
I mitocondri producono gran parte dell'ATP cellulare.
NAD⁺ e NADH sono essenziali per il trasferimento di elettroni durante la produzione di energia.
Quando la disponibilità di NAD⁺ cambia, ciò può influenzare le reazioni metaboliche che dipendono dall'equilibrio NAD⁺/NADH.
Perciò i ricercatori studiano possibili connessioni tra:
-
Danno al DNA;
-
Attività di PARP;
-
Metabolismo del NAD⁺;
-
funzione mitocondriale.
Nei modelli sperimentali è stato studiato se l'attivazione prolungata di PARP possa influenzare la disponibilità di NAD⁺ per altri processi cellulari.
La relazione è complessa.
PARP supporta la riparazione del DNA, ma un'attività eccessiva o prolungata può causare un maggiore carico metabolico.
Una regolazione equilibrata è quindi importante.
NAD⁺, PARP e ATP
La riparazione del DNA richiede energia.
Oltre all’uso diretto del NAD⁺ da parte di PARP, diversi processi di riparazione dipendono dall’ATP.
Quando si usa molto NAD⁺, la cellula deve produrne di nuovo.
Anche questo processo di riciclo richiede capacità metabolica.
In caso di danni cellulari gravi, i livelli di NAD⁺ e ATP possono cambiare.
Questo è studiato soprattutto in modelli sperimentali di stress ossidativo acuto e danno esteso al DNA.
In condizioni normali, le cellule sane dispongono di meccanismi estesi per mantenere l’equilibrio metabolico.
La relazione tra PARP e sirtuine
Gli enzimi PARP e le sirtuine utilizzano entrambi il NAD⁺.
Le sirtuine sono coinvolte in diversi processi cellulari, tra cui:
-
regolazione dell’espressione genica;
-
funzione mitocondriale;
-
adattamento metabolico;
-
risposta allo stress;
-
Riparazione del DNA.
Poiché entrambe le famiglie di enzimi dipendono dal NAD⁺, si indaga se cambiamenti nella disponibilità di NAD⁺ possano influenzare la loro attività reciproca.
Questo è talvolta descritto come competizione metabolica per il NAD⁺.
L’interazione reale è però complessa e dipende da:
-
tipo cellulare;
-
posizione all’interno della cellula;
-
quantità di danno al DNA;
-
stato metabolico;
-
attività delle vie di produzione del NAD⁺.
È quindi troppo semplicistico affermare che l’attività di un enzima escluda automaticamente quella di un altro.
NAD⁺ e invecchiamento cellulare
Durante l’invecchiamento possono verificarsi diversi cambiamenti biologici.
Esempi sono:
-
accumulo di danni al DNA;
-
funzione mitocondriale alterata;
-
infiammazione cronica di basso grado;
-
cambiamenti epigenetici;
-
cambiamenti nella qualità delle proteine;
-
senescenza cellulare.
La ricerca suggerisce che i livelli di NAD⁺ in alcuni tessuti possono diminuire con l’invecchiamento.
Possibili spiegazioni sono:
-
aumento del consumo di NAD⁺;
-
cambiamenti nell’attività di CD38;
-
danno prolungato al DNA;
-
biosintesi del NAD⁺ alterata;
-
capacità di riciclo ridotta.
Il contributo esatto di ogni fattore probabilmente varia a seconda del tessuto e dell’individuo.
Danno al DNA e senescenza cellulare
La senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule non si dividono più normalmente, ma possono rimanere metabolicamente attive.
Danni prolungati al DNA possono contribuire all’insorgenza della senescenza.
Le cellule senescenti possono produrre diverse sostanze segnale.
Questo è chiamato fenotipo secretorio associato alla senescenza, abbreviato in SASP.
Queste sostanze segnale possono influenzare:
-
processi infiammatori locali;
-
cellule circostanti;
-
struttura del tessuto;
-
meccanismi di riparazione.
I ricercatori studiano la relazione tra danno al DNA, metabolismo del NAD⁺ e senescenza.
Questi ambiti di ricerca sono in gran parte in fase sperimentale.
Cosa mostra la ricerca umana?
Molte conoscenze su PARP, NAD⁺ e riparazione del DNA provengono da:
-
ricerca biochimica;
-
colture cellulari;
-
modelli animali;
-
studi genetici.
Gli studi umani sul metabolismo di NAD⁺ indagano, tra l'altro:
-
precursori di NAD⁺;
-
salute metabolica;
-
funzione muscolare;
-
marcatori cardiovascolari;
-
invecchiamento biologico.
Sebbene alcuni studi mostrino cambiamenti nei metaboliti correlati a NAD, non è ancora chiaro in che misura tali cambiamenti influenzino la riparazione del DNA nelle persone sane.
La misurazione diretta della riparazione del DNA negli organi umani è tecnicamente complessa.
Sono necessarie ulteriori ricerche a lungo termine.
Più NAD⁺ può migliorare automaticamente la riparazione del DNA?
Non necessariamente.
La riparazione del DNA consiste in più sistemi specializzati.
L'efficacia è influenzata da:
-
tipo di danno al DNA;
-
gravità del danno;
-
fattori genetici;
-
attività enzimatica;
-
età;
-
salute metabolica;
-
disponibilità di proteine di riparazione.
NAD⁺ è un fattore biochimico importante, ma rappresenta solo una parte di una rete di riparazione complessa.
Una variazione nel livello di NAD⁺ non significa quindi automaticamente che il DNA venga riparato più rapidamente o meglio.
Fattori dello stile di vita e stabilità del DNA
Diversi fattori dello stile di vita sono associati alla salute cellulare.
Esempi sono:
-
attività fisica regolare;
-
sonno sufficiente;
-
non fumare;
-
protezione da un'eccessiva esposizione ai raggi UV;
-
una dieta varia;
-
riduzione del sovraccarico metabolico a lungo termine.
Questi fattori influenzano più sistemi biologici contemporaneamente.
Non possono essere sostituiti da una singola molecola o prodotto di ricerca.
Limitazioni della ricerca attuale
Nell'interpretazione della ricerca su NAD⁺ e riparazione del DNA sono presenti importanti limitazioni.
In primo luogo, molti studi meccanicistici sono stati condotti su cellule o animali.
In secondo luogo, i livelli di NAD⁺ possono variare tra:
-
sangue;
-
muscoli;
-
fegato;
-
cervello;
-
cuore;
-
altri tessuti.
In terzo luogo, è difficile misurare direttamente nei soggetti umani i cambiamenti a lungo termine nella riparazione del DNA.
Inoltre, una variazione in un biomarcatore non implica automaticamente un effetto clinicamente rilevante sulla salute.
Sicurezza e stato della ricerca
I composti correlati a NAD⁺ sono studiati in diversi ambiti scientifici.
Gli effetti biologici possono dipendere da:
-
composto utilizzato;
-
concentrazione;
-
modello di ricerca;
-
durata dell'esposizione;
-
stato metabolico;
-
salute individuale.
I prodotti di ricerca non devono essere considerati terapie comprovate.
Le persone con condizioni mediche o che assumono farmaci devono discutere le decisioni sulla salute con un medico qualificato.
Conclusione
NAD⁺ svolge un ruolo importante nella riparazione del DNA poiché gli enzimi PARP utilizzano questa molecola come substrato.
Quando si verifica un danno al DNA, PARP1 può riconoscerlo e formare segnali temporanei di poli(ADP-ribosio).
Questi segnali aiutano a organizzare i processi di riparazione del DNA.
L'attività di PARP collega la riparazione genetica al metabolismo cellulare.
In caso di danni al DNA prolungati o estesi, il consumo di NAD⁺ può aumentare. Per questo gli scienziati indagano possibili relazioni con la funzione mitocondriale, la produzione di ATP, le sirtuine e l'invecchiamento cellulare.
Sebbene i meccanismi biologici siano sempre più chiari, sono necessarie ulteriori ricerche umane per determinare quali cambiamenti siano clinicamente rilevanti.
NAD⁺ è quindi un importante campo di ricerca nella biologia molecolare, ma non è un rimedio comprovato per il ringiovanimento del DNA o il trattamento di malattie legate all'età.
Sommario
NAD⁺:
-
è un coenzima naturale nelle cellule umane;
-
viene utilizzato dagli enzimi PARP;
-
supporta i processi coinvolti nella riparazione del DNA;
-
fornisce unità di ADP-ribosio per la PARilazione;
-
collega la riparazione del DNA al metabolismo cellulare;
-
può essere consumato più intensamente in caso di forte attivazione PARP;
-
viene rigenerato tramite, tra gli altri, il salvage pathway;
-
è studiato in relazione ai mitocondri e all'invecchiamento cellulare;
-
richiede ulteriori studi clinici.
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