NAD⁺ e flessibilità metabolica: combustione di glucosio e grassi
Introduzione
Il corpo umano utilizza continuamente energia. Anche a riposo sono attivi processi che richiedono energia, tra cui la respirazione, la circolazione sanguigna, l’attività cerebrale, la regolazione della temperatura e il mantenimento delle cellule.
Tuttavia, il fabbisogno energetico cambia continuamente. Dopo un pasto sono disponibili fonti di energia diverse da quelle disponibili durante il digiuno. Durante l’attività fisica intensa, i muscoli utilizzano vie metaboliche diverse rispetto all’attività prolungata a bassa intensità.
La capacità di passare efficientemente da una fonte di energia all’altra è chiamata flessibilità metabolica.
Una molecola importante all’interno di questi processi è il dinucleotide nicotinamide-adenina, meglio noto come NAD⁺.
Il NAD⁺ supporta il trasferimento degli elettroni durante la degradazione del glucosio, degli acidi grassi e degli aminoacidi. Svolge quindi un ruolo centrale nella produzione di energia cellulare.
I ricercatori studiano il rapporto tra il metabolismo del NAD⁺ e:
-
funzione mitocondriale;
-
ossidazione del glucosio;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
sensibilità all’insulina;
-
attività fisica;
-
adattamento metabolico.
In questo articolo analizziamo che cos’è la flessibilità metabolica, come le cellule passano da una fonte di energia all’altra e quale ruolo svolge il NAD⁺ in questo processo.
Che cos’è la flessibilità metabolica?
La flessibilità metabolica è la capacità delle cellule e dei tessuti di adattare l’utilizzo dei substrati energetici alle condizioni.
Le principali fonti di energia sono:
-
glucosio;
-
acidi grassi;
-
aminoacidi;
-
corpi chetonici.
Dopo un pasto ricco di carboidrati, la disponibilità di glucosio aumenta.
L’ormone insulina stimola, tra le altre cose:
-
captazione del glucosio;
-
immagazzinamento del glicogeno;
-
utilizzo del glucosio come fonte di energia;
-
immagazzinamento dell’energia in eccesso.
Durante il digiuno, la disponibilità di glucosio diminuisce.
Il corpo può quindi utilizzare maggiormente:
-
acidi grassi immagazzinati;
-
glicogeno epatico;
-
corpi chetonici;
-
gluconeogenesi.
Un sistema metabolicamente flessibile può passare in modo relativamente efficiente da una di queste condizioni all’altra.
Che cos’è l’inflessibilità metabolica?
L’inflessibilità metabolica significa che la capacità di adattare il consumo energetico è ridotta.
Questo aspetto viene studiato in relazione a:
-
insulino-resistenza;
-
obesità;
-
sindrome metabolica;
-
inattività fisica;
-
cambiamenti mitocondriali;
-
cambiamenti metabolici legati all’età.
L’inflessibilità metabolica non è una malattia distinta.
È un concetto fisiologico utilizzato dai ricercatori per descrivere i cambiamenti nell’uso dei substrati energetici.
Una flessibilità ridotta può significare, ad esempio, che i muscoli passano meno efficientemente dall’ossidazione degli acidi grassi a quella del glucosio e viceversa.
Il ruolo del NAD⁺ nel metabolismo energetico
Il NAD⁺ è un coenzima presente in quasi tutte le cellule umane.
Si presenta principalmente in due forme:
-
NAD⁺: la forma ossidata;
-
NADH: la forma ridotta.
Durante la degradazione dei nutrienti, il NAD⁺ acquista elettroni.
Di conseguenza, il NAD⁺ viene convertito in NADH.
Il NADH trasporta questi elettroni nella catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri.
L’energia degli elettroni viene utilizzata per la produzione di ATP.
L’ATP è il principale vettore di energia direttamente utilizzabile dalla cellula.
Il NAD⁺ costituisce quindi un collegamento essenziale tra:
nutrienti → trasferimento di elettroni → mitocondri → ATP
NAD⁺ e metabolismo del glucosio
Il glucosio può essere convertito in energia attraverso diversi passaggi.
La prima via importante è la glicolisi.
Durante la glicolisi, il glucosio viene degradato in piruvato.
Una parte di questo processo dipende dal NAD⁺.
Il NAD⁺ accetta elettroni e viene convertito in NADH.
Quando sono disponibili ossigeno sufficiente e capacità mitocondriale adeguata, il piruvato può essere convertito in acetil-CoA.
L’acetil-CoA entra quindi nel ciclo dell’acido citrico.
Durante il ciclo dell’acido citrico si formano più molecole di NADH.
Questi forniscono elettroni alla catena mitocondriale di trasporto degli elettroni.
Il NAD⁺ sostiene così diverse fasi della produzione di energia a partire dal glucosio.
NAD⁺ e ossidazione degli acidi grassi
Gli acidi grassi costituiscono un’importante fonte di energia.
Soprattutto durante il riposo, il digiuno e l’esercizio prolungato, il contributo dell’ossidazione degli acidi grassi può aumentare.
Gli acidi grassi vengono degradati nei mitocondri attraverso la beta-ossidazione.
Durante questa via si formano, tra gli altri:
-
acetil-CoA;
-
NADH;
-
FADH₂.
L’acetil-CoA può entrare nel ciclo dell’acido citrico.
NADH e FADH₂ forniscono elettroni alla catena di trasporto degli elettroni.
Anche nell’ossidazione degli acidi grassi è importante la disponibilità di cofattori ossidati.
Quando il NAD⁺ accetta elettroni, si forma NADH.
I mitocondri devono quindi riossidare il NADH trasformandolo nuovamente in NAD⁺.
In questo modo il ciclo metabolico continua a funzionare.
Il rapporto NAD⁺/NADH
Il rapporto tra NAD⁺ e NADH è chiamato rapporto redox cellulare.
Questo rapporto può influenzare:
-
attività degli enzimi metabolici;
-
ossidazione del glucosio;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
formazione di lattato;
-
produzione di energia mitocondriale.
Un’elevata quantità di NADH significa che sono disponibili molti elettroni.
La catena di trasporto degli elettroni deve elaborare questi elettroni.
Quando la capacità ossidativa è limitata, il rapporto tra NAD⁺ e NADH può cambiare.
Le cellule dispongono di diversi meccanismi per regolare l’equilibrio redox.
Il rapporto ottimale varia tra:
-
citoplasma;
-
mitocondri;
-
tipo di cellula;
-
stato metabolico.
Mitocondri e flessibilità metabolica
I mitocondri sono essenziali per l’ossidazione del glucosio e degli acidi grassi.
Una buona funzione mitocondriale sostiene la capacità di adattare la produzione di energia.
I fattori importanti sono:
-
numero di mitocondri;
-
attività degli enzimi mitocondriali;
-
apporto di ossigeno;
-
capacità di trasporto degli elettroni;
-
dinamica mitocondriale;
-
qualità dei mitocondri.
I mitocondri possono adattarsi ai cambiamenti del fabbisogno energetico.
L’allenamento fisico può, ad esempio, portare a:
-
maggiore densità mitocondriale;
-
maggiore capacità ossidativa;
-
ossidazione migliorata degli acidi grassi;
-
uso più efficiente dell’energia.
Questi adattamenti sono regolati da molteplici vie di segnalazione.
Gli enzimi dipendenti da NAD⁺ possono far parte di questi processi.
NAD⁺ e SIRT1
SIRT1 è un enzima dipendente da NAD⁺.
Viene studiato in relazione a:
-
adattamento metabolico;
-
metabolismo del glucosio;
-
metabolismo degli acidi grassi;
-
biogenesi mitocondriale;
-
risposta allo stress cellulare.
SIRT1 può influenzare la proteina regolatoria PGC-1α.
PGC-1α svolge un ruolo importante nella regolazione dei geni coinvolti in:
-
mitocondri;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
metabolismo ossidativo;
-
adattamento all'attività fisica.
Ne consegue una possibile linea di ricerca:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adattamento metabolico
Questa via è solo una componente di una rete regolatoria più ampia.
NAD⁺ e SIRT3
SIRT3 si trova principalmente nei mitocondri.
L'enzima può influenzare diverse proteine mitocondriali.
I processi studiati includono:
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
ciclo dell’acido citrico;
-
trasporto degli elettroni;
-
reazioni antiossidanti;
-
metabolismo energetico.
SIRT3 utilizza NAD⁺ durante le reazioni enzimatiche.
Per questo si studia se i cambiamenti nella disponibilità mitocondriale di NAD⁺ possano influenzare l'attività di determinati enzimi metabolici.
Gli effetti biologici probabilmente variano in base al tessuto e allo stato metabolico.
AMPK e adattamento metabolico
AMPK sta per protein chinasi attivata dall'AMP.
AMPK viene talvolta descritta come un sensore energetico cellulare.
Quando l'energia disponibile diminuisce, AMPK può essere attivata.
AMPK può stimolare processi che rendono disponibile energia.
Esempi sono:
-
captazione del glucosio;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
adattamento mitocondriale.
Allo stesso tempo, determinati processi che consumano energia possono essere temporaneamente ridotti.
AMPK e le vie dipendenti da NAD⁺ possono influenzarsi a vicenda.
Queste interazioni vengono studiate nell'ambito della biologia metabolica.
Insulina e passaggio tra i carburanti
L'insulina svolge un ruolo importante nella regolazione dell'utilizzo dell'energia.
Dopo un pasto, la glicemia aumenta.
Il pancreas può quindi rilasciare insulina.
L'insulina stimola, tra l'altro:
-
captazione del glucosio nelle cellule muscolari e adipose;
-
accumulo di glicogeno;
-
accumulo di grassi;
-
inibizione della degradazione dei grassi.
Durante il digiuno, il livello di insulina diminuisce.
Di conseguenza, la disponibilità di acidi grassi liberi può aumentare.
Un sistema metabolico sano adatta l'utilizzo del carburante a questi cambiamenti ormonali.
In caso di insulino-resistenza, questo adattamento può cambiare.
Flessibilità metabolica nei muscoli scheletrici
I muscoli scheletrici sono importanti utilizzatori di glucosio e acidi grassi.
A riposo, i muscoli utilizzano relativamente molti acidi grassi.
Durante l'esercizio intenso aumenta l'utilizzo dei carboidrati.
La scelta del carburante è influenzata da:
-
intensità dell'allenamento;
-
durata dell'allenamento;
-
disponibilità di ossigeno;
-
stato nutrizionale;
-
riserva di glicogeno;
-
capacità mitocondriale.
I muscoli allenati hanno spesso una maggiore capacità mitocondriale.
Ciò consente loro di utilizzare gli acidi grassi in modo più efficiente durante determinati livelli di esercizio.
NAD⁺ sostiene le reazioni redox necessarie sia per l'ossidazione del glucosio sia per quella degli acidi grassi.
Flessibilità metabolica durante l’attività fisica
Durante l’esercizio, il fabbisogno energetico può aumentare notevolmente.
A intensità bassa o moderata, una quota relativamente elevata dell’energia può provenire dall’ossidazione degli acidi grassi.
A intensità più elevate, l’utilizzo dei carboidrati generalmente aumenta.
I carboidrati possono fornire ATP più rapidamente quando il fabbisogno energetico è elevato.
L’allenamento può causare diversi adattamenti:
-
aumento del numero di mitocondri;
-
migliore utilizzo dell’ossigeno;
-
maggiore accumulo di glicogeno;
-
maggiore attività degli enzimi ossidativi;
-
cambiamenti nell’utilizzo dei substrati energetici.
Questi adattamenti sono causati da una rete di segnali metabolici.
Il NAD⁺ è un cofattore biochimico necessario in questo processo, ma non è l’unico regolatore.
Flessibilità metabolica durante il digiuno
Durante il digiuno cambia la disponibilità delle fonti energetiche.
Le riserve di glicogeno epatico diminuiscono gradualmente.
La degradazione del grasso immagazzinato può aumentare.
Gli acidi grassi diventano disponibili per diversi tessuti.
Il fegato può produrre corpi chetonici in determinate condizioni.
NAD⁺ e NADH partecipano a molteplici reazioni metaboliche durante questi cambiamenti.
La risposta al digiuno varia da persona a persona.
I fattori includono:
-
durata del digiuno;
-
età;
-
massa muscolare;
-
salute metabolica;
-
attività fisica;
-
uso di farmaci.
Il digiuno prolungato non è adatto a tutti e può comportare rischi per la salute.
NAD⁺ e cambiamenti metabolici legati all’età
Durante l’invecchiamento possono verificarsi cambiamenti a carico di:
-
massa muscolare;
-
funzione mitocondriale;
-
sensibilità all’insulina;
-
attività fisica;
-
distribuzione del grasso;
-
regolazione metabolica.
La ricerca suggerisce che i livelli di NAD⁺ in determinati tessuti possano cambiare durante l’invecchiamento.
I possibili fattori includono:
-
aumento dell’attività degli enzimi che consumano NAD⁺;
-
cambiamenti nella biosintesi del NAD⁺;
-
infiammazione cronica di basso grado;
-
danno al DNA;
-
cambiamenti nella funzione mitocondriale.
Non è ancora chiaro quale contributo apporti ciascun fattore alla flessibilità metabolica negli esseri umani.
Cosa mostrano gli studi sugli esseri umani?
Gli studi sugli esseri umani esaminano diversi precursori del NAD⁺.
Esempi sono:
-
riboside di nicotinamide;
-
mononucleotide di nicotinamide;
-
nicotinamide.
Alcuni studi mostrano cambiamenti nei metaboliti correlati al NAD.
Gli effetti sulla flessibilità metabolica sono meno chiari.
Gli esiti studiati includono:
-
sensibilità all’insulina;
-
metabolismo del glucosio;
-
funzione muscolare;
-
dispendio energetico;
-
ossidazione degli acidi grassi.
I risultati differiscono tra gli studi.
Sono necessarie ulteriori ricerche su larga scala e a lungo termine.
Un livello più elevato di NAD⁺ può ripristinare la flessibilità metabolica?
Non è ancora stato stabilito.
La flessibilità metabolica è influenzata da molti fattori.
Esempi sono:
-
capacità mitocondriale;
-
massa muscolare;
-
attività fisica;
-
sensibilità all’insulina;
-
sonno;
-
alimentazione;
-
età;
-
regolazione ormonale.
Il NAD⁺ è essenziale per il metabolismo energetico, ma rappresenta solo una componente di questo sistema complesso.
Un cambiamento nei biomarcatori correlati al NAD⁺ non significa automaticamente che il metabolismo nel suo complesso sia migliorato.
Stile di vita e flessibilità metabolica
L’attività fisica regolare è un fattore importante nell’adattamento metabolico.
Le strategie studiate includono:
-
allenamento di resistenza;
-
allenamento di forza;
-
allenamento a intervalli;
-
attività fisica quotidiana.
L’allenamento può influenzare:
-
massa muscolare;
-
capacità mitocondriale;
-
captazione del glucosio;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
sensibilità all’insulina.
Anche il sonno, l’alimentazione e l’equilibrio energetico possono influenzare la salute metabolica.
Nessuna singola molecola può sostituire questi fattori combinati.
Limiti della ricerca attuale
Gran parte delle conoscenze meccanicistiche proviene da:
-
ricerche cellulari;
-
modelli animali;
-
studi biochimici.
Questi modelli sono preziosi, ma non possono essere tradotti direttamente in effetti clinici sugli esseri umani.
Inoltre, il metabolismo del NAD⁺ è specifico per tessuto.
Una variazione dei valori ematici non deve necessariamente corrispondere a cambiamenti in:
-
tessuto muscolare;
-
fegato;
-
cuore;
-
cervello.
I dati a lungo termine sono ancora limitati.
Sicurezza e stato della ricerca
I composti correlati al NAD⁺ vengono studiati nell’ambito della scienza metabolica.
Gli effetti biologici possono dipendere da:
-
composto utilizzato;
-
concentrazione;
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durata dello studio;
-
modalità di somministrazione;
-
età;
-
stato di salute;
-
uso di farmaci.
I prodotti destinati alla ricerca non sono concepiti come sostituti della diagnosi o del trattamento medico.
Le persone affette da disturbi metabolici o che assumono farmaci devono discutere le decisioni relative alla salute con un medico abilitato.
Conclusione
La flessibilità metabolica descrive la capacità di cellule e tessuti di passare in modo efficiente da una fonte di energia all’altra.
Il glucosio e gli acidi grassi vengono scomposti attraverso diverse vie metaboliche.
In questo contesto, il NAD⁺ svolge un ruolo centrale come trasportatore di elettroni.
Supporta:
-
glicolisi;
-
ciclo dell’acido citrico;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
produzione di energia mitocondriale.
Inoltre, le sirtuine utilizzano il NAD⁺ per reazioni enzimatiche studiate in relazione all’adattamento metabolico.
Sebbene il NAD⁺ sia essenziale a livello biologico, la flessibilità metabolica è determinata da un’ampia rete di mitocondri, ormoni, enzimi e fattori legati allo stile di vita.
Sono necessarie ulteriori ricerche sull’uomo per determinare in quale misura i cambiamenti nel metabolismo del NAD⁺ influenzino la flessibilità metabolica.
Riepilogo
NAD⁺:
-
supporta il metabolismo del glucosio;
-
svolge un ruolo nell’ossidazione degli acidi grassi;
-
trasporta elettroni durante la produzione di energia;
-
è collegato all’equilibrio redox NAD⁺/NADH;
-
supporta la produzione mitocondriale di ATP;
-
viene utilizzato da SIRT1 e SIRT3;
-
viene studiato in relazione alla flessibilità metabolica;
-
costituisce una parte di un’ampia rete metabolica.
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