NAD⁺ e sirtuine: energia e invecchiamento cellulare
Introduzione
Le cellule devono reagire continuamente ai cambiamenti. La disponibilità di nutrienti, l'attività fisica, lo stress ossidativo, i danni al DNA e i cambiamenti nel fabbisogno energetico possono influire sul metabolismo cellulare.
Un importante collegamento tra lo stato energetico di una cellula e la regolazione dei processi cellulari è rappresentato dalle sirtuine.
Le sirtuine sono una famiglia di enzimi la cui attività dipende dal dinucleotide nicotinammide-adenina, meglio noto come NAD⁺.
Poiché NAD⁺ è strettamente collegato all'equilibrio energetico cellulare, le sirtuine possono collegare le informazioni sullo stato metabolico di una cellula a processi quali:
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regolazione genica;
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funzione mitocondriale;
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riparazione del DNA;
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risposta allo stress ossidativo;
-
metabolismo dei grassi e del glucosio;
-
adattamento cellulare.
La relazione tra NAD⁺ e sirtuine è ampiamente studiata nell'ambito della biologia molecolare, della scienza mitocondriale e della ricerca sull'invecchiamento biologico.
Questo articolo illustra cosa sono le sirtuine, come utilizzano NAD⁺ e cosa afferma la ricerca attuale sul loro possibile ruolo nella salute cellulare.
Cosa sono le sirtuine?
Le sirtuine sono enzimi in grado di rimuovere determinati gruppi chimici dalle proteine.
Un'attività importante è la rimozione dei gruppi acetile. Questo processo è chiamato deacetilazione.
L'acetilazione e la deacetilazione possono influire su:
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attività delle proteine;
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localizzazione delle proteine;
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stabilità delle proteine;
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espressione genica;
-
segnalazione metabolica.
Nell'uomo sono state identificate sette sirtuine:
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SIRT1;
-
SIRT2;
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SIRT3;
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SIRT4;
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SIRT5;
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SIRT6;
-
SIRT7.
Ogni sirtuina ha una propria localizzazione cellulare e una funzione biologica.
Alcune si trovano principalmente nel nucleo cellulare, altre nel citoplasma o nei mitocondri.
Perché le sirtuine hanno bisogno di NAD⁺?
Le sirtuine appartengono agli enzimi NAD⁺-dipendenti.
Durante la loro attività enzimatica utilizzano NAD⁺ come substrato.
Questo distingue le sirtuine da molti altri enzimi deacetilasi.
La reazione si svolge, in forma semplificata, come segue:
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una proteina contiene un gruppo acetile;
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una sirtuina si lega alla proteina;
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NAD⁺ viene utilizzato;
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il gruppo acetile viene rimosso;
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si formano la nicotinamide e altri prodotti di reazione;
-
la funzione o l'attività della proteina può cambiare.
Poiché NAD⁺ è necessario per questa reazione, la disponibilità di NAD⁺ può influire sull'attività di alcune sirtuine.
Tuttavia, la relazione non è completamente lineare. Anche l'espressione genica, la quantità di enzimi, il tipo di cellula e le condizioni metaboliche svolgono un ruolo.
NAD⁺ come sensore metabolico
NAD⁺ è strettamente collegato alla conversione dei nutrienti in energia.
Durante le reazioni metaboliche, NAD⁺ può accettare elettroni e trasformarsi in NADH.
Il rapporto tra NAD⁺ e NADH è influenzato da:
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metabolismo del glucosio;
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ossidazione degli acidi grassi;
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disponibilità di ossigeno;
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attività mitocondriale;
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esercizio fisico;
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disponibilità energetica.
Poiché le sirtuine utilizzano NAD⁺, vengono talvolta descritte come sensori metabolici.
Questo termine indica che le sirtuine possono collegare le informazioni metaboliche ai cambiamenti nell’attività delle proteine e nella regolazione genica.
Le sirtuine non misurano lo stato energetico come farebbe uno strumento elettronico. La loro attività è influenzata dalle condizioni biochimiche all’interno della cellula.
SIRT1: la sirtuina più studiata
SIRT1 è una delle sirtuine umane più ampiamente studiate.
L’enzima si trova principalmente nel nucleo cellulare, ma può essere presente anche in altre parti della cellula.
SIRT1 viene studiata per il suo possibile coinvolgimento in:
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regolazione metabolica;
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biogenesi mitocondriale;
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metabolismo del glucosio;
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metabolismo degli acidi grassi;
-
segnalazione infiammatoria;
-
riparazione del DNA;
-
risposta allo stress cellulare.
SIRT1 può influenzare diversi fattori di trascrizione e proteine regolatrici.
Un ambito di ricerca noto è l’interazione tra SIRT1 e PGC-1α.
SIRT1 e PGC-1α
PGC-1α sta per coattivatore 1-alfa del recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi.
È un importante regolatore dell’adattamento metabolico e della biogenesi mitocondriale.
PGC-1α può influenzare i geni coinvolti in:
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produzione di energia mitocondriale;
-
ossidazione degli acidi grassi;
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metabolismo ossidativo;
-
adattamento all’allenamento di resistenza;
-
produzione di calore.
SIRT1 può deacetilare PGC-1α in determinate condizioni.
Questo cambiamento può influenzare l’attività di PGC-1α.
Per questo motivo, viene spesso descritta la seguente via di ricerca:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adattamento mitocondriale
Questa via è biologicamente interessante, ma non costituisce un semplice interruttore.
La biogenesi mitocondriale è regolata da una rete complessa di enzimi, fattori di trascrizione e segnali metabolici.
SIRT3 e funzione mitocondriale
SIRT3 si trova principalmente nei mitocondri.
L’enzima può influenzare diverse proteine mitocondriali.
Le funzioni studiate sono:
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ossidazione degli acidi grassi;
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ciclo dell’acido citrico;
-
catena di trasporto degli elettroni;
-
risposte antiossidanti;
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adattamento metabolico.
SIRT3 può deacetilare alcuni enzimi mitocondriali.
Di conseguenza, la loro attività può cambiare.
Una proteina molto studiata è la superossido dismutasi al manganese, ovvero MnSOD.
MnSOD contribuisce alla conversione di alcuni composti reattivi dell’ossigeno.
Attraverso questa via si studia se SIRT3 sia coinvolta nella risposta mitocondriale allo stress ossidativo.
Gli effetti effettivi probabilmente variano tra i tipi cellulari e le condizioni biologiche.
SIRT2: citoplasma e divisione cellulare
SIRT2 si trova principalmente nel citoplasma, ma durante alcune fasi del ciclo cellulare può essere presente anche nel nucleo.
Le funzioni studiate sono:
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regolazione del citoscheletro;
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divisione cellulare;
-
metabolismo del glucosio;
-
processi neuronali;
-
risposta allo stress cellulare.
SIRT2 può deacetilare diverse proteine, tra cui la tubulina.
La tubulina è un componente importante dei microtubuli.
I microtubuli svolgono, tra l’altro, le seguenti funzioni:
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struttura cellulare;
-
trasporto all’interno della cellula;
-
distribuzione dei cromosomi durante la divisione cellulare.
L’esatto significato biologico di SIRT2 varia a seconda del tessuto e del modello di ricerca.
SIRT4 e la regolazione metabolica
SIRT4 si trova nei mitocondri.
L’enzima viene studiato in relazione a:
-
metabolismo degli amminoacidi;
-
metabolismo degli acidi grassi;
-
segnalazione insulinica;
-
regolazione mitocondriale.
SIRT4 ha proprietà enzimatiche diverse da SIRT1 e SIRT3.
Non tutte le sirtuine funzionano esclusivamente come deacetilasi classiche.
Alcune possono influenzare anche altre modificazioni chimiche delle proteine.
Ciò dimostra che la famiglia delle sirtuine è biologicamente versatile.
SIRT5 e la regolazione delle proteine mitocondriali
SIRT5 si trova principalmente nei mitocondri.
L’enzima può rimuovere diversi gruppi chimici dalle proteine.
I processi studiati sono:
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ciclo dell’urea;
-
metabolismo degli amminoacidi;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
stress ossidativo;
-
produzione di energia mitocondriale.
SIRT5 viene studiata, tra l’altro, per la desuccinilazione.
In questo processo, i gruppi succinilici vengono rimossi dalle proteine.
Queste modificazioni possono influire sull’attività degli enzimi metabolici.
SIRT6 e la stabilità del DNA
SIRT6 si trova principalmente nel nucleo cellulare.
L’enzima viene studiato per il suo possibile coinvolgimento in:
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riparazione del DNA;
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regolazione della cromatina;
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stabilità dei telomeri;
-
metabolismo del glucosio;
-
segnalazione infiammatoria.
SIRT6 può influenzare gli istoni.
Gli istoni sono proteine attorno alle quali è organizzato il DNA.
I cambiamenti chimici degli istoni possono influire sull’accessibilità delle informazioni genetiche.
Per questo motivo, SIRT6 potrebbe essere coinvolta nella regolazione dell’attività genica.
Molte conoscenze su SIRT6 provengono da modelli sperimentali.
SIRT7 e il nucleolo
SIRT7 si trova principalmente nel nucleolo.
Il nucleolo è una struttura del nucleo cellulare coinvolta nella produzione dei componenti ribosomali.
SIRT7 viene studiata in relazione a:
-
biogenesi dei ribosomi;
-
sintesi proteica;
-
stress cellulare;
-
riparazione del DNA;
-
regolazione dell’espressione genica.
Il campo di ricerca su SIRT7 è meno esteso rispetto a quello su SIRT1 e SIRT3.
NAD⁺, sirtuine e biogenesi mitocondriale
I mitocondri sono strutture cellulari dinamiche.
Le cellule possono adattare la capacità mitocondriale ai cambiamenti del fabbisogno energetico.
Lo sforzo fisico è un esempio noto.
Durante l’allenamento di resistenza aumenta il fabbisogno energetico delle cellule muscolari.
Di conseguenza, vengono attivate diverse vie di segnalazione.
I fattori studiati includono:
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AMPK;
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PGC-1α;
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segnalazione calcio-dipendente;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
SIRT1.
Queste vie possono contribuire a cambiamenti nella capacità mitocondriale.
È importante sottolineare che le sirtuine costituiscono solo una parte di questa estesa rete regolatoria.
NAD⁺, sirtuine e stress ossidativo
Lo stress ossidativo si verifica quando la produzione di molecole reattive supera la capacità dei sistemi di protezione cellulari.
Le sirtuine possono influenzare alcune proteine coinvolte in:
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attività degli enzimi antiossidanti;
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efficienza mitocondriale;
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risposta allo stress;
-
meccanismi di riparazione.
SIRT3 viene ad esempio studiata per le possibili interazioni con gli enzimi antiossidanti mitocondriali.
SIRT1 può influenzare fattori di trascrizione coinvolti nelle risposte cellulari allo stress.
Questi processi sono complessi.
Una maggiore attività delle sirtuine non significa automaticamente che tutti i danni ossidativi vengano prevenuti.
NAD⁺, sirtuine e riparazione del DNA
Diverse sirtuine vengono studiate in relazione alla riparazione del DNA.
SIRT1, SIRT6 e SIRT7 possono influenzare le proteine coinvolte in:
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rilevamento dei danni al DNA;
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organizzazione della cromatina;
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riparazione delle rotture del DNA;
-
stabilità del materiale genetico.
Inoltre, anche gli enzimi PARP utilizzano NAD⁺.
Ciò crea un possibile collegamento tra:
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disponibilità di NAD⁺;
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attività delle PARP;
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attività delle sirtuine;
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riparazione del DNA.
Queste famiglie enzimatiche non funzionano in modo indipendente.
Fanno parte di estese reti cellulari.
Sirtuine e segnalazione infiammatoria
L'attività infiammatoria cronica di basso grado viene studiata come caratteristica dell'invecchiamento biologico.
SIRT1 può influenzare alcune vie di segnalazione correlate all'infiammazione.
Una via molto studiata è NF-κB.
NF-κB è un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione di diversi geni infiammatori.
Nei modelli sperimentali, SIRT1 può influenzare alcuni componenti di NF-κB.
Il significato di ciò negli esseri umani dipende da:
-
tipo di tessuto;
-
stato immunitario;
-
salute metabolica;
-
età;
-
presenza di malattia.
Pertanto, le sirtuine non devono essere considerate semplici antinfiammatori.
Sirtuine e flessibilità metabolica
La flessibilità metabolica è la capacità dell'organismo di adattare l'utilizzo delle fonti energetiche.
A seconda delle condizioni, le cellule possono utilizzare maggiormente:
-
glucosio;
-
acidi grassi;
-
amminoacidi;
-
riserve energetiche immagazzinate.
SIRT1 e SIRT3 vengono studiati in relazione all'adattamento metabolico.
I possibili processi coinvolti includono:
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ossidazione degli acidi grassi;
-
attività mitocondriale;
-
produzione di glucosio;
-
risposte di risparmio energetico.
Tuttavia, la flessibilità metabolica complessiva è influenzata da molti fattori.
Esempi includono:
-
attività fisica;
-
massa muscolare;
-
alimentazione;
-
sensibilità all’insulina;
-
sonno;
-
età.
Sirtuine e invecchiamento biologico
L’interesse per le sirtuine è nato in parte dalla ricerca sulla durata della vita negli organismi semplici.
Gli studi su lieviti, vermi e altri modelli hanno esaminato se i cambiamenti nell’attività delle sirtuine potessero influenzare la durata della vita e la resistenza allo stress.
I risultati si sono rivelati dipendenti da:
-
specie dell’organismo;
-
background genetico;
-
condizioni sperimentali;
-
stato nutrizionale.
I risultati ottenuti da organismi semplici non possono essere tradotti direttamente nella longevità umana.
Negli esseri umani si studia soprattutto il modo in cui le sirtuine sono associate a:
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salute metabolica;
-
funzione mitocondriale;
-
stabilità del DNA;
-
stress cellulare;
-
cambiamenti legati all’età.
Non esistono prove che l’attivazione di una singola sirtuina possa arrestare l’invecchiamento umano.
Restrizione calorica e sirtuine
La restrizione calorica consiste in una riduzione prolungata dell’apporto energetico senza malnutrizione.
In diversi modelli di ricerca, la restrizione calorica può influenzare le vie di segnalazione metabolica.
Le vie studiate includono:
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AMPK;
-
mTOR;
-
segnalazione insulinica;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
sirtuine.
Alcuni studi suggeriscono che i cambiamenti nella disponibilità di NAD⁺ possano contribuire a determinate risposte cellulari.
Gli effetti negli esseri umani sono complessi.
Una restrizione energetica prolungata può anche avere effetti negativi, tra cui perdita di massa muscolare o carenze se non viene attuata con attenzione.
Attività fisica e ricerca sulle sirtuine
L’attività fisica influenza diversi sistemi metabolici.
L’allenamento può contribuire a:
-
maggiore capacità mitocondriale;
-
migliore sensibilità all’insulina;
-
cambiamenti nell’ossidazione degli acidi grassi;
-
adattamento del tessuto muscolare;
-
condizione cardiovascolare.
I ricercatori studiano se i cambiamenti nel metabolismo del NAD⁺ e nell’attività delle sirtuine facciano parte di questi adattamenti all’allenamento.
Gli effetti dell’esercizio sono causati da un’ampia rete di segnali.
Non possono essere attribuiti a un singolo enzima.
Cosa mostrano gli studi sugli esseri umani?
La ricerca sugli esseri umani riguardo al NAD⁺ e alle sirtuine è ancora in fase di sviluppo.
Gli studi esaminano, tra gli altri, precursori del NAD⁺ come:
-
riboside di nicotinamide;
-
mononucleotide di nicotinamide;
-
nicotinamide.
Alcuni studi mostrano cambiamenti nei metaboliti correlati al NAD.
Gli effetti sull’attività delle sirtuine in organi umani specifici sono difficili da misurare direttamente.
Gli esiti clinici non sono coerenti.
Gli ambiti studiati includono:
-
funzione muscolare;
-
sensibilità all’insulina;
-
metabolismo energetico;
-
marcatori cardiovascolari;
-
prestazioni fisiche.
Sono necessari studi più lunghi e su scala più ampia.
Limiti della ricerca attuale
Gran parte delle conoscenze sulle sirtuine proviene da:
-
colture cellulari;
-
studi sui lieviti;
-
modelli animali;
-
organismi geneticamente modificati.
Questi modelli sono importanti per comprendere i meccanismi.
Tuttavia, non predicono automaticamente gli effetti sugli esseri umani.
Inoltre, le sirtuine possono avere funzioni diverse a seconda di:
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tipo di cellula;
-
tessuto;
-
età;
-
stato metabolico;
-
contesto biologico.
Un effetto che sembra favorevole in un modello di ricerca può avere esiti diversi in un’altra situazione.
Sicurezza e stato della ricerca
I composti correlati al NAD⁺ e le sirtuine sono oggetto di studio nell’ambito della biochimica e della medicina molecolare.
Gli effetti possono dipendere da:
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composto utilizzato;
-
concentrazione;
-
durata dello studio;
-
forma di somministrazione;
-
salute individuale;
-
uso concomitante di farmaci.
I prodotti sperimentali non sono destinati a sostituire le cure mediche.
Le persone con problemi di salute o che assumono farmaci devono discutere le decisioni mediche con un medico abilitato.
Conclusione
Le sirtuine sono enzimi dipendenti da NAD⁺ coinvolti in diversi processi cellulari.
Le sette sirtuine umane hanno localizzazioni e funzioni diverse.
I processi studiati includono:
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produzione di energia mitocondriale;
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adattamento metabolico;
-
riparazione del DNA;
-
regolazione genica;
-
risposta allo stress ossidativo;
-
invecchiamento cellulare.
Il NAD⁺ costituisce un collegamento biologico tra lo stato energetico di una cellula e determinate reazioni enzimatiche regolatorie.
Tuttavia, la relazione tra NAD⁺ e sirtuine è complessa.
Una variazione del NAD⁺ non significa automaticamente che tutte le sirtuine vengano attivate o che i processi di invecchiamento vengano invertiti.
Sebbene la ricerca preclinica abbia identificato molti meccanismi interessanti, sono necessarie ulteriori ricerche sugli esseri umani.
NAD⁺ e le sirtuine costituiscono quindi un importante ambito di ricerca nella biologia cellulare, ma non sono un metodo comprovato per arrestare l’invecchiamento umano.
Riepilogo
Sirtuine:
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sono enzimi dipendenti da NAD⁺;
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nell’uomo comprendono SIRT1 fino a SIRT7;
-
si trovano in diverse parti della cellula;
-
influenzano le proteine attraverso la deacetilazione e altre reazioni;
-
vengono studiati in relazione ai mitocondri;
-
potrebbero essere coinvolti nell’adattamento metabolico;
-
potrebbero svolgere un ruolo nella riparazione del DNA;
-
vengono studiati nell’ambito della scienza dell’invecchiamento biologico;
-
richiedono ulteriori ricerche cliniche.