NAD⁺ e sirtuine: energia e invecchiamento cellulare
NAD⁺ e sirtuine: come l'energia cellulare è collegata alla risposta allo stress e alla ricerca sull'invecchiamento
Introduzione
Le cellule devono rispondere continuamente ai cambiamenti. La disponibilità di nutrienti, l'attività fisica, lo stress ossidativo, i danni al DNA e le variazioni del fabbisogno energetico possono tutti influenzare il metabolismo cellulare.
Un importante collegamento tra lo stato energetico di una cellula e la regolazione dei processi cellulari è rappresentato dalle sirtuine.
Le sirtuine sono una famiglia di enzimi che dipendono per la loro attività dal nicotinammide adenina dinucleotide, meglio noto come NAD⁺.
Poiché NAD⁺ è strettamente legato al metabolismo energetico cellulare, le sirtuine possono collegare le informazioni sullo stato metabolico di una cellula a processi come:
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regolazione genica;
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funzione mitocondriale;
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riparazione del DNA;
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risposta allo stress ossidativo;
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metabolismo dei grassi e del glucosio;
-
adattamento cellulare.
La relazione tra NAD⁺ e sirtuine è ampiamente studiata nella biologia molecolare, nella scienza mitocondriale e nella ricerca sull'invecchiamento biologico.
Questo articolo discute cosa sono le sirtuine, come utilizzano NAD⁺ e cosa dice la scienza attuale sul loro possibile ruolo nella salute cellulare.
Cosa sono le sirtuine?
Le sirtuine sono enzimi che possono rimuovere specifici gruppi chimici dalle proteine.
Un'attività importante è la rimozione dei gruppi acetile. Questo processo è chiamato deacetilazione.
L'acetilazione e la deacetilazione possono influenzare:
-
attività delle proteine;
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localizzazione delle proteine;
-
stabilità delle proteine;
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espressione genica;
-
segnalazione metabolica.
Nell'uomo sono state identificate sette sirtuine:
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SIRT1;
-
SIRT2;
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SIRT3;
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SIRT4;
-
SIRT5;
-
SIRT6;
-
SIRT7.
Ogni sirtuina ha una propria localizzazione cellulare e funzione biologica.
Alcune si trovano principalmente nel nucleo cellulare, altre nel citoplasma o nei mitocondri.
Perché le sirtuine hanno bisogno di NAD⁺?
Le sirtuine appartengono agli enzimi dipendenti da NAD⁺.
Durante la loro attività enzimatica utilizzano NAD⁺ come substrato.
Questo distingue le sirtuine da molti altri enzimi deacetilasi.
La reazione si svolge semplificata come segue:
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una proteina contiene un gruppo acetile;
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una sirtuina si lega alla proteina;
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NAD⁺ viene utilizzato;
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il gruppo acetile viene rimosso;
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si formano nicotinamide e altri prodotti della reazione;
-
la funzione o l'attività della proteina può cambiare.
Poiché NAD⁺ è necessario per questa reazione, la disponibilità di NAD⁺ può influenzare l'attività di alcune sirtuine.
Tuttavia, la relazione non è completamente lineare. Anche l'espressione genica, la quantità di enzimi, il tipo di cellula e le condizioni metaboliche giocano un ruolo.
NAD⁺ come sensore metabolico
NAD⁺ è strettamente legato alla conversione dei nutrienti in energia.
Durante le reazioni metaboliche, NAD⁺ può accettare elettroni e trasformarsi in NADH.
Il rapporto tra NAD⁺ e NADH è influenzato da:
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metabolismo del glucosio;
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ossidazione degli acidi grassi;
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disponibilità di ossigeno;
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attività mitocondriale;
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esercizio fisico;
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disponibilità energetica.
Poiché le sirtuine utilizzano NAD⁺, a volte vengono descritte come sensori metabolici.
Questo termine significa che le sirtuine possono collegare informazioni metaboliche a cambiamenti nell'attività proteica e nella regolazione genica.
Le sirtuine non misurano lo stato energetico come uno strumento elettronico. La loro attività è influenzata dalle condizioni biochimiche all'interno della cellula.
SIRT1: la sirtuina più studiata
SIRT1 è una delle sirtuine umane più ampiamente studiate.
L'enzima si trova principalmente nel nucleo cellulare, ma può anche essere presente in altre parti della cellula.
SIRT1 è studiata per il suo possibile coinvolgimento in:
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regolazione metabolica;
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biogenesi mitocondriale;
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metabolismo del glucosio;
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metabolismo degli acidi grassi;
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segnalazione infiammatoria;
-
riparazione del DNA;
-
risposta allo stress cellulare.
SIRT1 può influenzare diversi fattori di trascrizione e proteine regolatrici.
Un noto campo di ricerca è l'interazione tra SIRT1 e PGC-1α.
SIRT1 e PGC-1α
PGC-1α sta per peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.
È un importante regolatore dell'adattamento metabolico e della biogenesi mitocondriale.
PGC-1α può influenzare geni coinvolti in:
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produzione di energia mitocondriale;
-
ossidazione degli acidi grassi;
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metabolismo ossidativo;
-
adattamento all'allenamento di resistenza;
-
produzione di calore.
SIRT1 può deacetilare PGC-1α in determinate condizioni.
Questa modifica può influenzare l'attività di PGC-1α.
Spesso viene descritta la seguente via di ricerca:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adattamento mitocondriale
Questa via è biologicamente interessante, ma non rappresenta un semplice interruttore on-off.
La biogenesi mitocondriale è regolata da una rete complessa di enzimi, fattori di trascrizione e segnali metabolici.
SIRT3 e funzione mitocondriale
SIRT3 si trova principalmente nei mitocondri.
L'enzima può influenzare diverse proteine mitocondriali.
Le funzioni studiate sono:
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ossidazione degli acidi grassi;
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ciclo dell'acido citrico;
-
catena di trasporto degli elettroni;
-
reazioni antiossidanti;
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adattamento metabolico.
SIRT3 può deacetilare alcuni enzimi mitocondriali.
Questo può modificare la loro attività.
Una proteina molto studiata è la manganese superossido dismutasi, o MnSOD.
MnSOD aiuta nella conversione di alcune specie reattive dell'ossigeno.
Attraverso questa via si indaga se SIRT3 sia coinvolto nella risposta mitocondriale allo stress ossidativo.
Gli effetti effettivi probabilmente variano tra tipi cellulari e condizioni biologiche.
SIRT2: citoplasma e divisione cellulare
SIRT2 si trova principalmente nel citoplasma, ma può essere presente anche nel nucleo cellulare durante alcune fasi del ciclo cellulare.
Le funzioni studiate sono:
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regolazione del citoscheletro;
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divisione cellulare;
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metabolismo del glucosio;
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processi neuronali;
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risposta allo stress cellulare.
SIRT2 può deacetilare diverse proteine, inclusa la tubulina.
La tubulina è una componente importante dei microtubuli.
I microtubuli supportano, tra l'altro:
-
struttura cellulare;
-
trasporto all'interno della cellula;
-
distribuzione dei cromosomi durante la divisione cellulare.
Il significato biologico esatto di SIRT2 varia a seconda del tessuto e del modello di studio.
SIRT4 e regolazione metabolica
SIRT4 si trova nei mitocondri.
L'enzima è studiato in relazione a:
-
metabolismo degli amminoacidi;
-
metabolismo degli acidi grassi;
-
segnalazione insulinica;
-
regolazione mitocondriale.
SIRT4 ha proprietà enzimatiche diverse da SIRT1 e SIRT3.
Non tutte le sirtuine funzionano esclusivamente come deacetilasi classiche.
Alcune possono influenzare anche altre modifiche chimiche delle proteine.
Questo dimostra che la famiglia delle sirtuine è biologicamente versatile.
SIRT5 e regolazione delle proteine mitocondriali
SIRT5 si trova principalmente nei mitocondri.
L'enzima può rimuovere diversi gruppi chimici dalle proteine.
I processi studiati sono:
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ciclo dell'urea;
-
metabolismo degli amminoacidi;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
stress ossidativo;
-
produzione di energia mitocondriale.
SIRT5 è studiata, tra l'altro, per la sua attività di desuccinilazione.
In questo processo vengono rimosse le succinilazioni dalle proteine.
Queste modifiche possono influenzare l'attività degli enzimi metabolici.
SIRT6 e stabilità del DNA
SIRT6 si trova principalmente nel nucleo cellulare.
L'enzima è studiato per il suo possibile coinvolgimento in:
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riparazione del DNA;
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regolazione della cromatina;
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stabilità dei telomeri;
-
metabolismo del glucosio;
-
segnalazione infiammatoria.
SIRT6 può influenzare gli istoni.
Gli istoni sono proteine attorno alle quali il DNA è organizzato.
Le modifiche chimiche agli istoni possono influenzare l'accessibilità delle informazioni genetiche.
Per questo motivo SIRT6 può essere coinvolta nella regolazione dell'attività genica.
Molte conoscenze su SIRT6 provengono da modelli sperimentali.
SIRT7 e il nucleolo
SIRT7 si trova principalmente nel nucleolo.
Il nucleolo è una struttura nel nucleo cellulare coinvolta nella produzione delle componenti ribosomiali.
SIRT7 è studiata in relazione a:
-
biogenesi dei ribosomi;
-
sintesi proteica;
-
stress cellulare;
-
riparazione del DNA;
-
regolazione dell'espressione genica.
Il campo di ricerca su SIRT7 è meno esteso rispetto a quello su SIRT1 e SIRT3.
NAD⁺, sirtuine e biogenesi mitocondriale
I mitocondri sono strutture cellulari dinamiche.
Le cellule possono adattare la capacità mitocondriale ai cambiamenti nel fabbisogno energetico.
L'esercizio fisico è un esempio noto.
Durante l'allenamento di resistenza, il fabbisogno energetico delle cellule muscolari aumenta.
Ciò attiva diverse vie di segnalazione.
I fattori studiati sono:
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AMPK;
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PGC-1α;
-
segnalazione dipendente dal calcio;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
SIRT1.
Queste vie possono contribuire a modifiche nella capacità mitocondriale.
È importante sottolineare che le sirtuine rappresentano solo una parte di questa ampia rete di regolazione.
NAD⁺, sirtuine e stress ossidativo
Lo stress ossidativo si verifica quando la produzione di molecole reattive supera la capacità dei sistemi di protezione cellulare.
Le sirtuine possono influenzare alcune proteine coinvolte in:
-
attività degli enzimi antiossidanti;
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efficienza mitocondriale;
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risposta allo stress;
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meccanismi di riparazione.
SIRT3 è studiata, ad esempio, per possibili interazioni con enzimi antiossidanti mitocondriali.
SIRT1 può influenzare fattori di trascrizione coinvolti nelle risposte allo stress cellulare.
Questi processi sono complessi.
Un'attività più elevata delle sirtuine non significa automaticamente che tutto il danno ossidativo venga prevenuto.
NAD⁺, sirtuine e riparazione del DNA
Diverse sirtuine sono studiate in relazione alla riparazione del DNA.
SIRT1, SIRT6 e SIRT7 possono influenzare proteine coinvolte in:
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rilevamento dei danni al DNA;
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organizzazione della cromatina;
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riparazione delle rotture del DNA;
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stabilità del materiale genetico.
Inoltre, gli enzimi PARP utilizzano anch'essi NAD⁺.
Ciò crea un possibile collegamento tra:
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disponibilità di NAD⁺;
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attività PARP;
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attività delle sirtuine;
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riparazione del DNA.
Queste famiglie di enzimi non funzionano in modo indipendente.
Esse fanno parte di ampie reti cellulari.
Sirtuine e segnalazione infiammatoria
L'attività infiammatoria cronica a basso grado è studiata come caratteristica dell'invecchiamento biologico.
SIRT1 può influenzare alcune vie di segnalazione correlate all'infiammazione.
Una via molto studiata è NF-κB.
NF-κB è un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione di diversi geni infiammatori.
Nei modelli sperimentali, SIRT1 può influenzare alcune componenti di NF-κB.
Il significato di ciò negli esseri umani dipende da:
-
tipo di tessuto;
-
stato immunitario;
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salute metabolica;
-
età;
-
presenza di malattia.
Le sirtuine non devono quindi essere considerate semplici antinfiammatori.
Sirtuine e flessibilità metabolica
La flessibilità metabolica è la capacità del corpo di adattare l'uso delle fonti di energia.
A seconda delle condizioni, le cellule possono utilizzare maggiormente:
-
glucosio;
-
acidi grassi;
-
amminoacidi;
-
riserve energetiche immagazzinate.
SIRT1 e SIRT3 sono studiati in relazione all'adattamento metabolico.
I processi potenzialmente coinvolti sono:
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ossidazione degli acidi grassi;
-
attività mitocondriale;
-
produzione di glucosio;
-
risposte di risparmio energetico.
La flessibilità metabolica totale è però influenzata da molti fattori.
Esempi sono:
-
attività fisica;
-
massa muscolare;
-
alimentazione;
-
sensibilità all'insulina;
-
sonno;
-
età.
Sirtuine e invecchiamento biologico
L'interesse per le sirtuine è nato in parte dalla ricerca sulla durata della vita in organismi semplici.
Studi su lieviti, vermi e altri modelli hanno esaminato se i cambiamenti nell'attività delle sirtuine potessero influenzare la durata della vita e la resistenza allo stress.
I risultati si sono rivelati dipendenti da:
-
specie dell'organismo;
-
background genetico;
-
condizioni sperimentali;
-
stato nutrizionale.
I risultati ottenuti in organismi semplici non possono essere tradotti direttamente nella durata della vita umana.
Negli esseri umani si studia soprattutto come le sirtuine siano correlate a:
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salute metabolica;
-
funzione mitocondriale;
-
stabilità del DNA;
-
stress cellulare;
-
cambiamenti legati all'età.
Non ci sono prove che l'attivazione di una singola sirtuina possa fermare l'invecchiamento umano.
Restrizione calorica e sirtuine
La restrizione calorica significa una riduzione prolungata dell'apporto energetico senza malnutrizione.
In diversi modelli di ricerca la restrizione calorica può influenzare le vie di segnalazione metabolica.
Le vie studiate sono:
-
AMPK;
-
mTOR;
-
segnalazione insulinica;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
sirtuine.
Alcuni studi suggeriscono che i cambiamenti nella disponibilità di NAD⁺ possono contribuire a certe risposte cellulari.
Gli effetti negli esseri umani sono complessi.
La restrizione energetica prolungata può avere anche effetti negativi, come perdita di massa muscolare o carenze se non eseguita con attenzione.
Attività fisica e ricerca sulle sirtuine
L'attività fisica influenza diversi sistemi metabolici.
L'allenamento può contribuire a:
-
maggiore capacità mitocondriale;
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migliore sensibilità all'insulina;
-
cambiamenti nell'ossidazione degli acidi grassi;
-
adattamento del tessuto muscolare;
-
condizione cardiovascolare.
I ricercatori studiano se i cambiamenti nel metabolismo del NAD⁺ e nell'attività delle sirtuine facciano parte di queste adattamenti all'allenamento.
Gli effetti dell'esercizio sono causati da una rete complessa di segnali.
Non possono essere attribuiti a un singolo enzima.
Cosa mostra la ricerca umana?
La ricerca umana su NAD⁺ e sirtuine è ancora in fase di sviluppo.
Gli studi esaminano, tra gli altri, precursori del NAD⁺ come:
-
nicotinamide riboside;
-
nicotinamide mononucleotide;
-
nicotinamide.
Alcuni studi mostrano cambiamenti nei metaboliti correlati al NAD.
Gli effetti sull'attività delle sirtuine in organi umani specifici sono difficili da misurare direttamente.
I risultati clinici non sono coerenti.
Le aree studiate sono:
-
funzione muscolare;
-
sensibilità all'insulina;
-
metabolismo energetico;
-
marcatori cardiovascolari;
-
prestazioni fisiche.
Sono necessari studi più lunghi e su larga scala.
Limitazioni della ricerca attuale
Molte conoscenze sulle sirtuine provengono da:
-
colture cellulari;
-
ricerca su lieviti;
-
modelli animali;
-
organismi geneticamente modificati.
Questi modelli sono importanti per comprendere i meccanismi.
Tuttavia, non prevedono automaticamente gli effetti negli esseri umani.
Inoltre, le sirtuine possono avere funzioni diverse a seconda di:
-
tipo cellulare;
-
tessuto;
-
età;
-
stato metabolico;
-
contesto biologico.
Un effetto che sembra benefico in un modello di studio può comportarsi diversamente in un'altra situazione.
Sicurezza e stato della ricerca
I composti correlati a NAD⁺ e le sirtuine sono studiati in biochimica e medicina molecolare.
Gli effetti possono dipendere da:
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composto utilizzato;
-
concentrazione;
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durata dello studio;
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forma di somministrazione;
-
salute individuale;
-
uso concomitante di farmaci.
I prodotti di ricerca non sono destinati a sostituire il trattamento medico.
Le persone con problemi di salute o che assumono farmaci devono discutere le decisioni mediche con un medico qualificato.
Conclusione
Le sirtuine sono enzimi dipendenti da NAD⁺ coinvolti in vari processi cellulari.
Le sette sirtuine umane hanno diverse localizzazioni e funzioni.
I processi studiati includono:
-
produzione di energia mitocondriale;
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adattamento metabolico;
-
riparazione del DNA;
-
regolazione genica;
-
risposta allo stress ossidativo;
-
invecchiamento cellulare.
NAD⁺ costituisce un legame biologico tra lo stato energetico di una cellula e alcune reazioni enzimatiche regolatorie.
Tuttavia, la relazione tra NAD⁺ e sirtuine è complessa.
Una variazione di NAD⁺ non significa automaticamente che tutte le sirtuine vengano attivate o che i processi di invecchiamento vengano invertiti.
Sebbene la ricerca preclinica abbia identificato molti meccanismi interessanti, sono necessari ulteriori studi sull'uomo.
NAD⁺ e sirtuine rappresentano quindi un importante campo di ricerca nella biologia cellulare, ma non sono un metodo comprovato per fermare l'invecchiamento umano.
Sintesi
Sirtuine:
-
sono enzimi dipendenti da NAD⁺;
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negli esseri umani esistono da SIRT1 a SIRT7;
-
si trovano in diverse parti della cellula;
-
influenzano le proteine tramite deacetilazione e altre reazioni;
-
sono studiati in relazione ai mitocondri;
-
possono essere coinvolti nell'adattamento metabolico;
-
potrebbero avere un ruolo nel riparo del DNA;
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sono studiati nell'ambito della scienza dell'invecchiamento biologico;
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richiedono ulteriori studi clinici.