NAD⁺ e sirtuine: energia e invecchiamento cellulare
Introduzione
Le cellule devono reagire costantemente ai cambiamenti. La disponibilità di nutrienti, l'attività fisica, lo stress ossidativo, i danni al DNA e i cambiamenti nel fabbisogno energetico possono influenzare il metabolismo cellulare.
Un importante collegamento tra lo stato energetico di una cellula e la regolazione dei processi cellulari è rappresentato dalle sirtuine.
Le sirtuine sono una famiglia di enzimi la cui attività dipende dal dinucleotide nicotinamide-adenina, meglio noto come NAD⁺.
Poiché il NAD⁺ è strettamente legato all'omeostasi energetica cellulare, le sirtuine possono collegare le informazioni sullo stato metabolico di una cellula a processi come:
-
regolazione genica;
-
funzione mitocondriale;
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riparazione del DNA;
-
risposta allo stress ossidativo;
-
metabolismo dei grassi e del glucosio;
-
adattamento cellulare.
Il rapporto tra NAD⁺ e sirtuine è ampiamente studiato nell'ambito della biologia molecolare, della scienza mitocondriale e della ricerca sull'invecchiamento biologico.
Questo articolo illustra cosa sono le sirtuine, come utilizzano il NAD⁺ e cosa afferma la scienza attuale sul loro possibile ruolo nella salute cellulare.
Cosa sono le sirtuine?
Le sirtuine sono enzimi che possono rimuovere determinati gruppi chimici dalle proteine.
Un'attività importante è la rimozione dei gruppi acetile. Questo processo è chiamato deacetilazione.
L'acetilazione e la deacetilazione possono influenzare:
-
attività delle proteine;
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localizzazione delle proteine;
-
stabilità delle proteine;
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espressione genica;
-
segnalazione metabolica.
Nell'uomo sono state identificate sette sirtuine:
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SIRT1;
-
SIRT2;
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SIRT3;
-
SIRT4;
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SIRT5;
-
SIRT6;
-
SIRT7.
Ogni sirtuina ha una propria localizzazione cellulare e una funzione biologica.
Alcune si trovano principalmente nel nucleo cellulare, altre nel citoplasma o nei mitocondri.
Perché le sirtuine hanno bisogno del NAD⁺?
Le sirtuine appartengono agli enzimi NAD⁺-dipendenti.
Durante la loro attività enzimatica utilizzano il NAD⁺ come substrato.
Ciò distingue le sirtuine da molti altri enzimi deacetilasi.
La reazione si svolge, in forma semplificata, come segue:
-
una proteina contiene un gruppo acetile;
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una sirtuina si lega alla proteina;
-
il NAD⁺ viene utilizzato;
-
il gruppo acetile viene rimosso;
-
si formano la nicotinamide e altri prodotti della reazione;
-
la funzione o l'attività della proteina può cambiare.
Poiché il NAD⁺ è necessario per questa reazione, la disponibilità di NAD⁺ può influenzare l'attività di alcune sirtuine.
Tuttavia, la relazione non è completamente lineare. Anche l'espressione genica, la quantità di enzimi, il tipo di cellula e le condizioni metaboliche svolgono un ruolo.
Il NAD⁺ come sensore metabolico
Il NAD⁺ è strettamente legato alla conversione dei nutrienti in energia.
Durante le reazioni metaboliche, il NAD⁺ può accettare elettroni e convertirsi in NADH.
Il rapporto tra NAD⁺ e NADH è influenzato da:
-
metabolismo del glucosio;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
disponibilità di ossigeno;
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attività mitocondriale;
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attività fisica;
-
disponibilità energetica.
Poiché le sirtuine utilizzano NAD⁺, a volte vengono descritte come sensori metabolici.
Questo termine significa che le sirtuine possono collegare le informazioni metaboliche ai cambiamenti nell'attività delle proteine e nella regolazione genica.
Le sirtuine non misurano lo stato energetico come farebbe uno strumento di misurazione elettronico. La loro attività è influenzata dalle condizioni biochimiche all'interno della cellula.
SIRT1: la sirtuina più studiata
SIRT1 è una delle sirtuine umane più ampiamente studiate.
L'enzima si trova principalmente nel nucleo cellulare, ma può essere presente anche in altre parti della cellula.
SIRT1 è studiata per il suo possibile coinvolgimento in:
-
regolazione metabolica;
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biogenesi mitocondriale;
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metabolismo del glucosio;
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metabolismo degli acidi grassi;
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segnalazione infiammatoria;
-
riparazione del DNA;
-
risposta allo stress cellulare.
SIRT1 può influenzare diversi fattori di trascrizione e proteine regolatrici.
Un ambito di ricerca noto è l'interazione tra SIRT1 e PGC-1α.
SIRT1 e PGC-1α
PGC-1α sta per coattivatore 1-alfa del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi.
È un importante regolatore dell'adattamento metabolico e della biogenesi mitocondriale.
PGC-1α può influenzare i geni coinvolti in:
-
produzione di energia mitocondriale;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
metabolismo ossidativo;
-
adattamento all'allenamento di endurance;
-
produzione di calore.
SIRT1 può deacetilare PGC-1α in determinate condizioni.
Questo cambiamento può influenzare l'attività di PGC-1α.
Per questo motivo viene spesso descritta la seguente via di ricerca:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adattamento mitocondriale
Questa via è biologicamente interessante, ma non costituisce un semplice interruttore.
La biogenesi mitocondriale è regolata da un'ampia rete di enzimi, fattori di trascrizione e segnali metabolici.
SIRT3 e funzione mitocondriale
SIRT3 si trova principalmente nei mitocondri.
L'enzima può influenzare diverse proteine mitocondriali.
Le funzioni esaminate sono:
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ossidazione degli acidi grassi;
-
ciclo dell'acido citrico;
-
catena di trasporto degli elettroni;
-
risposte antiossidanti;
-
adattamento metabolico.
SIRT3 può deacetilare determinati enzimi mitocondriali.
Di conseguenza, la loro attività può cambiare.
Una proteina molto studiata è la superossido dismutasi mitocondriale, ovvero MnSOD.
MnSOD contribuisce alla conversione di alcuni composti reattivi dell'ossigeno.
Attraverso questa via si esamina se SIRT3 sia coinvolta nella risposta mitocondriale allo stress ossidativo.
Gli effetti effettivi probabilmente variano tra i tipi cellulari e le condizioni biologiche.
SIRT2: citoplasma e divisione cellulare
SIRT2 si trova principalmente nel citoplasma, ma durante determinate fasi del ciclo cellulare può essere presente anche nel nucleo cellulare.
Le funzioni esaminate sono:
-
regolazione del citoscheletro;
-
divisione cellulare;
-
metabolismo del glucosio;
-
processi neuronali;
-
risposta allo stress cellulare.
SIRT2 può deacetilare diverse proteine, tra cui la tubulina.
La tubulina è un componente importante dei microtubuli.
I microtubuli contribuiscono, tra l'altro a:
-
struttura cellulare;
-
trasporto all'interno della cellula;
-
distribuzione dei cromosomi durante la divisione cellulare.
L'esatto significato biologico di SIRT2 varia a seconda del tessuto e del modello di ricerca.
SIRT4 e regolazione metabolica
SIRT4 si trova nei mitocondri.
L'enzima viene studiato in relazione a:
-
metabolismo degli amminoacidi;
-
metabolismo degli acidi grassi;
-
segnalazione dell'insulina;
-
regolazione mitocondriale.
SIRT4 ha proprietà enzimatiche diverse da SIRT1 e SIRT3.
Non tutte le sirtuine funzionano esclusivamente come deacetilasi classiche.
Alcune possono anche influenzare altre modificazioni chimiche delle proteine.
Ciò dimostra che la famiglia delle sirtuine è biologicamente versatile.
SIRT5 e regolazione delle proteine mitocondriali
SIRT5 si trova principalmente nei mitocondri.
L'enzima può rimuovere diversi gruppi chimici dalle proteine.
I processi studiati sono:
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ciclo dell'urea;
-
metabolismo degli amminoacidi;
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
stress ossidativo;
-
produzione di energia mitocondriale.
SIRT5 viene studiata anche per la desuccinilazione.
In questo processo vengono rimosse dai gruppi succinile dalle proteine.
Queste modificazioni possono influenzare l'attività degli enzimi metabolici.
SIRT6 e stabilità del DNA
SIRT6 si trova principalmente nel nucleo cellulare.
L'enzima viene studiato per il suo possibile coinvolgimento in:
-
riparazione del DNA;
-
regolazione della cromatina;
-
stabilità dei telomeri;
-
metabolismo del glucosio;
-
segnalazione infiammatoria.
SIRT6 può influenzare gli istoni.
Gli istoni sono proteine attorno alle quali è organizzato il DNA.
I cambiamenti chimici degli istoni possono influire sull'accessibilità delle informazioni genetiche.
In questo modo SIRT6 può essere coinvolta nella regolazione dell'attività genica.
Molte conoscenze su SIRT6 provengono da modelli sperimentali.
SIRT7 e il nucleolo
SIRT7 si trova principalmente nel nucleolo.
Il nucleolo è una struttura all'interno del nucleo cellulare coinvolta nella produzione dei componenti ribosomali.
SIRT7 viene studiata in relazione a:
-
biogenesi dei ribosomi;
-
sintesi proteica;
-
stress cellulare;
-
riparazione del DNA;
-
regolazione dell'espressione genica.
Il campo di ricerca su SIRT7 è meno ampio rispetto a quello su SIRT1 e SIRT3.
NAD⁺, sirtuine e biogenesi mitocondriale
I mitocondri sono strutture cellulari dinamiche.
Le cellule possono adattare la capacità mitocondriale ai cambiamenti del fabbisogno energetico.
L'esercizio fisico è un esempio noto.
Durante l'allenamento di endurance aumenta il fabbisogno energetico delle cellule muscolari.
In questo modo vengono attivate diverse vie di segnalazione.
I fattori studiati sono:
-
AMPK;
-
PGC-1α;
-
segnalazione calcio-dipendente;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
SIRT1.
Questi percorsi possono contribuire a cambiamenti nella capacità mitocondriale.
È importante sottolineare che le sirtuine costituiscono solo una componente di questa estesa rete regolatoria.
NAD⁺, sirtuine e stress ossidativo
Lo stress ossidativo si verifica quando la produzione di molecole reattive supera la capacità dei sistemi di protezione cellulari.
Le sirtuine possono influenzare alcune proteine coinvolte in:
-
attività enzimatica antiossidante;
-
efficienza mitocondriale;
-
risposta allo stress;
-
meccanismi di riparazione.
SIRT3, ad esempio, è studiata per le possibili interazioni con gli enzimi antiossidanti mitocondriali.
SIRT1 può influenzare i fattori di trascrizione coinvolti nelle risposte allo stress cellulare.
Questi processi sono complessi.
Una maggiore attività delle sirtuine non significa automaticamente che tutti i danni ossidativi vengano prevenuti.
NAD⁺, sirtuine e riparazione del DNA
Diverse sirtuine sono studiate in relazione alla riparazione del DNA.
SIRT1, SIRT6 e SIRT7 possono influenzare le proteine coinvolte in:
-
rilevamento dei danni al DNA;
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organizzazione della cromatina;
-
riparazione delle rotture del DNA;
-
stabilità del materiale genetico.
Inoltre, anche gli enzimi PARP utilizzano NAD⁺.
Ciò crea un possibile collegamento tra:
-
disponibilità di NAD⁺;
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attività delle PARP;
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attività delle sirtuine;
-
riparazione del DNA.
Queste famiglie di enzimi non funzionano in modo indipendente.
Fanno parte di estese reti cellulari.
Sirtuine e segnalazione infiammatoria
L'attività infiammatoria cronica di basso grado viene studiata come caratteristica dell'invecchiamento biologico.
SIRT1 può influenzare alcune vie di segnalazione correlate all'infiammazione.
Una via molto studiata è NF-κB.
NF-κB è un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione di diversi geni dell'infiammazione.
Nei modelli sperimentali, SIRT1 può influenzare alcuni componenti di NF-κB.
Il significato di questo fenomeno negli esseri umani dipende da:
-
tipo di tessuto;
-
stato immunitario;
-
salute metabolica;
-
età;
-
presenza di malattie.
Pertanto, le sirtuine non devono essere considerate semplici antinfiammatori.
Sirtuine e flessibilità metabolica
La flessibilità metabolica è la capacità dell'organismo di adattare l'utilizzo delle fonti energetiche.
A seconda delle circostanze, le cellule possono utilizzare maggiormente:
-
glucosio;
-
acidi grassi;
-
aminoacidi;
-
riserve energetiche immagazzinate.
SIRT1 e SIRT3 sono studiati in relazione all'adattamento metabolico.
I processi potenzialmente coinvolti includono:
-
ossidazione degli acidi grassi;
-
attività mitocondriale;
-
produzione di glucosio;
-
risposte di risparmio energetico.
Tuttavia, la flessibilità metabolica complessiva è influenzata da molti fattori.
Esempi includono:
-
attività fisica;
-
massa muscolare;
-
alimentazione;
-
sensibilità all'insulina;
-
sonno;
-
età.
Sirtuine e invecchiamento biologico
L'interesse per le sirtuine è nato in parte dalla ricerca sulla durata della vita negli organismi semplici.
Gli studi condotti su lieviti, vermi e altri modelli hanno esaminato se i cambiamenti nell'attività delle sirtuine potessero influenzare la durata della vita e la resistenza allo stress.
I risultati si sono rivelati dipendenti da:
-
specie dell'organismo;
-
patrimonio genetico;
-
condizioni sperimentali;
-
stato nutrizionale.
I risultati ottenuti da organismi semplici non possono essere tradotti direttamente nella durata della vita umana.
Negli esseri umani si studia soprattutto il modo in cui le sirtuine sono associate a:
-
salute metabolica;
-
funzione mitocondriale;
-
stabilità del DNA;
-
stress cellulare;
-
cambiamenti legati all'età.
Non esistono prove che l'attivazione di una singola sirtuina possa arrestare l'invecchiamento umano.
Restrizione calorica e sirtuine
La restrizione calorica consiste in una riduzione prolungata dell'apporto energetico senza malnutrizione.
In diversi modelli di ricerca, la restrizione calorica può influenzare le vie di segnalazione metabolica.
Le vie esaminate includono:
-
AMPK;
-
mTOR;
-
segnalazione dell'insulina;
-
metabolismo del NAD⁺;
-
sirtuine.
Alcuni studi suggeriscono che i cambiamenti nella disponibilità di NAD⁺ possano contribuire a determinate risposte cellulari.
Gli effetti sugli esseri umani sono complessi.
Una restrizione energetica prolungata può avere anche effetti negativi, tra cui perdita di massa muscolare o carenze se non viene attuata con attenzione.
Attività fisica e ricerca sulle sirtuine
L'attività fisica influenza diversi sistemi metabolici.
L'allenamento può contribuire a:
-
maggiore capacità mitocondriale;
-
migliore sensibilità all'insulina;
-
cambiamenti nell'ossidazione degli acidi grassi;
-
adattamento del tessuto muscolare;
-
condizione cardiovascolare.
I ricercatori stanno studiando se i cambiamenti nel metabolismo del NAD⁺ e nell'attività delle sirtuine facciano parte di questi adattamenti all'allenamento.
Gli effetti dell'attività fisica sono causati da un'ampia rete di segnali.
Non possono essere attribuiti a un singolo enzima.
Cosa mostra la ricerca sugli esseri umani?
La ricerca sugli esseri umani riguardo al NAD⁺ e alle sirtuine è ancora in fase di sviluppo.
Gli studi esaminano, tra gli altri, precursori del NAD⁺ come:
-
riboside di nicotinamide;
-
mononucleotide di nicotinamide;
-
nicotinamide.
Alcuni studi mostrano cambiamenti nei metaboliti correlati al NAD.
Gli effetti sull'attività delle sirtuine in organi umani specifici sono difficili da misurare direttamente.
Gli esiti clinici non sono coerenti.
Le aree esaminate includono:
-
funzione muscolare;
-
sensibilità all'insulina;
-
metabolismo energetico;
-
marcatori cardiovascolari;
-
prestazioni fisiche.
Sono necessari studi più duraturi e su scala più ampia.
Limiti della ricerca attuale
Gran parte delle conoscenze sulle sirtuine proviene da:
-
colture cellulari;
-
ricerca sui lieviti;
-
modelli animali;
-
organismi geneticamente modificati.
Questi modelli sono importanti per comprendere i meccanismi.
Tuttavia, non prevedono automaticamente gli effetti sugli esseri umani.
Inoltre, le sirtuine possono avere funzioni diverse a seconda di:
-
tipo cellulare;
-
tessuto;
-
età;
-
stato metabolico;
-
contesto biologico.
Un effetto che sembra favorevole in un modello di ricerca può avere esiti diversi in un'altra situazione.
Sicurezza e stato della ricerca
I composti correlati a NAD⁺ e le sirtuine sono studiati nell'ambito della biochimica e della medicina molecolare.
Gli effetti possono dipendere da:
-
composto utilizzato;
-
concentrazione;
-
durata della ricerca;
-
via di somministrazione;
-
stato di salute individuale;
-
assunzione concomitante di farmaci.
I prodotti di ricerca non sono destinati a sostituire le cure mediche.
Le persone con problemi di salute o che assumono farmaci devono discutere le decisioni mediche con un medico abilitato.
Conclusione
Le sirtuine sono enzimi NAD⁺-dipendenti coinvolti in diversi processi cellulari.
Le sette sirtuine umane hanno localizzazioni e funzioni diverse.
I processi studiati includono, tra gli altri:
-
produzione di energia mitocondriale;
-
adattamento metabolico;
-
riparazione del DNA;
-
regolazione genica;
-
risposta allo stress ossidativo;
-
invecchiamento cellulare.
NAD⁺ costituisce un collegamento biologico tra lo stato energetico di una cellula e determinate reazioni enzimatiche regolatorie.
Tuttavia, la relazione tra NAD⁺ e sirtuine è complessa.
Una variazione di NAD⁺ non significa automaticamente che tutte le sirtuine vengano attivate o che i processi di invecchiamento vengano invertiti.
Sebbene la ricerca preclinica abbia identificato molti meccanismi interessanti, sono necessarie ulteriori ricerche sugli esseri umani.
NAD⁺ e le sirtuine costituiscono quindi un'importante area di ricerca nell'ambito della biologia cellulare, ma non sono un metodo comprovato per arrestare l'invecchiamento umano.
Riepilogo
Sirtuine:
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sono enzimi NAD⁺-dipendenti;
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negli esseri umani comprendono SIRT1 fino a SIRT7;
-
si trovano in diverse parti della cellula;
-
influenzano le proteine attraverso la deacetilazione e altre reazioni;
-
sono studiati in relazione ai mitocondri;
-
potrebbero essere coinvolti nell'adattamento metabolico;
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potrebbero svolgere un ruolo nella riparazione del DNA;
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sono studiati nell'ambito della scienza dell'invecchiamento biologico;
-
richiedono ulteriori studi clinici.
Prodotti di ricerca correlati
Consulta le specifiche del prodotto e la documentazione disponibile sui lotti. Gli studi citati non sono stati condotti con prodotti Peptidera e non dimostrano l'efficacia dei nostri prodotti. Esclusivamente per la ricerca di laboratorio; non destinato al consumo umano o animale.