Odpowiedź na stres mitochondrialny (UPRmt): system kontroli jakości komórki | Peptidera
Wprowadzenie
Mitochondria są często określane jako elektrownie komórki, ale ich funkcja wykracza daleko poza samą produkcję ATP. Regulują homeostazę wapniową, równowagę redoks, apoptozę, sygnalizację immunologiczną oraz syntezę ważnych metabolitów. Ponieważ mitochondria są nieustannie narażone na obciążenie oksydacyjne i wysoką aktywność metaboliczną, często dochodzi do uszkodzeń białek mitochondrialnych.
Aby ograniczyć te uszkodzenia, każda zdrowa komórka dysponuje wyspecjalizowanym systemem kontroli jakości: odpowiedzią mitochondriów na nieprawidłowo sfałdowane białka (Mitochondrial Unfolded Protein Response, UPRmt). Ten mechanizm ochronny wykrywa nieprawidłowo sfałdowane lub uszkodzone białka mitochondrialne i uruchamia rozbudowany program naprawczy, który ma na celu zachowanie funkcji organelli.
W ostatnich latach zainteresowanie UPRmt znacznie wzrosło. Naukowcy dostrzegają coraz więcej związków między prawidłowo funkcjonującą odpowiedzią mitochondriów na stres a zdrowym starzeniem się, elastycznością metaboliczną, zdrowiem układu sercowo-naczyniowego i funkcjonowaniem układu nerwowego.
Czym jest UPRmt?
Odpowiedź mitochondriów na nieprawidłowo sfałdowane białka (Mitochondrial Unfolded Protein Response) to wewnątrzkomórkowa reakcja stresowa aktywowana, gdy w mitochondriach gromadzą się uszkodzone lub nieprawidłowo sfałdowane białka.
W normalnych warunkach wyspecjalizowane białka opiekuńcze zapewniają prawidłowe fałdowanie nowo powstających białek mitochondrialnych. Gdy ich możliwości zostają przekroczone, pojawia się stres proteotoksyczny.
Komórka reaguje następnie poprzez:
-
produkcja dodatkowych białek opiekuńczych
-
aktywacja proteaz mitochondrialnych
-
naprawa uszkodzonych białek
-
usuwanie poważnie uszkodzonych mitochondriów
-
stymulacja biogenezy mitochondriów
-
przejściowe dostosowanie metabolizmu energetycznego
Ostatecznym celem jest przywrócenie homeostazy mitochondriów.
Przyczyny stresu mitochondrialnego
UPRmt może być aktywowana przez różne formy obciążenia komórkowego.
Najważniejsze przyczyny to:
-
starzenie się
-
stres oksydacyjny
-
uszkodzenia DNA
-
niedokrwienie-reperfuzja
-
stany zapalne
-
choroby metaboliczne
-
otyłość
-
cukrzyca
-
choroby neurodegeneracyjne
-
substancje toksyczne
-
niektóre leki
-
długotrwała hiperglikemia
-
przewlekły stan zapalny
Nawet intensywny trening fizyczny powoduje przejściowy stres mitochondrialny. Uważa się go za bodziec fizjologiczny, który ostatecznie prowadzi do adaptacji i poprawy funkcji mitochondriów.
Najważniejsze cząsteczki uczestniczące w tym procesie
Różne białka współdziałają w ramach sieci UPRmt.
HSP60
Heat Shock Protein 60 jest jednym z najważniejszych mitochondrialnych chaperonów.
Pomaga ponownie prawidłowo sfałdować nieprawidłowo sfałdowane białka i zapobiega ich nieodwracalnemu agregowaniu się.
HSP10
HSP10 ściśle współpracuje z HSP60.
Razem tworzą kompleks białkowy, w którym uszkodzone białka mogą ponownie przyjąć prawidłową trójwymiarową strukturę.
ClpP
ClpP jest mitochondrialną proteazą.
Gdy białek nie da się już naprawić, są rozkładane na mniejsze fragmenty, które następnie mogą zostać poddane recyklingowi.
LONP1
LONP1 usuwa utlenione i uszkodzone białka mitochondrialne.
Ponadto enzym ten odgrywa ważną rolę w zachowaniu mitochondrialnego DNA.
ATF5
U ssaków ATF5 jest uznawany za kluczowy czynnik transkrypcyjny w obrębie UPRmt. Gdy występuje stres mitochondrialny, ATF5 stymuluje ekspresję genów kodujących chaperony, proteazy i inne białka ochronne, uruchamiając w ten sposób program naprawczy.
Komunikacja między mitochondriami a jądrem komórkowym
UPRmt pokazuje, że mitochondria nie funkcjonują w izolacji.
Gdy pojawia się stres, mitochondria wysyłają sygnały do jądra komórkowego.
Jądro komórkowe reaguje następnie, aktywując setki genów ochronnych.
W rezultacie zwiększa się produkcja:
-
HSP60
-
HSP10
-
ClpP
-
LONP1
-
enzymy antyoksydacyjne
-
mechanizmy naprawy DNA
-
białka kontroli jakości mitochondriów
Ta nieustanna komunikacja określana jest jako sygnalizacja mitochondrialno-jądrowa i ma zasadnicze znaczenie dla zachowania zdrowej komórki.
Związek ze starzeniem się
Jednym z najlepiej zbadanych aspektów UPRmt jest jej związek ze zdrowym starzeniem się.
Wraz z wiekiem pojawiają się:
-
więcej mutacji mitochondrialnego DNA
-
zwiększona produkcja ROS
-
zmniejszona produkcja ATP
-
zmniejszenie mitofagii
-
wolniejsza kontrola jakości białek
Gdy UPRmt reaguje niewystarczająco, uszkodzone mitochondria gromadzą się. Może to przyczyniać się do utraty funkcji komórkowych i chorób związanych z wiekiem.
Badania na zwierzętach pokazują, że prawidłowo regulowana UPRmt wiąże się z lepszą jakością mitochondriów i dłuższym zdrowym życiem. Przełożenie tych ustaleń na ludzi jest jednak nadal przedmiotem trwających badań.
UPRmt a zdrowie metaboliczne
Prawidłowo funkcjonująca UPRmt przyczynia się do utrzymania elastyczności metabolicznej. Gdy mitochondria ulegają uszkodzeniu, spada wydajność produkcji ATP i często zwiększa się powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS). Jeśli sytuacja ta utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do insulinooporności, zmniejszonego utleniania kwasów tłuszczowych i zaburzeń metabolizmu glukozy.
Badania eksperymentalne sugerują, że prawidłowo aktywowana UPRmt pomaga naprawiać uszkodzone mitochondria lub je zastępować, dzięki czemu komórki mogą lepiej utrzymywać gospodarkę energetyczną. Sprawia to, że UPRmt jest ważnym obszarem badań nad otyłością, cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym.
Związek z mitofagią
UPRmt ściśle współdziała z mitofagią, czyli procesem selektywnego usuwania poważnie uszkodzonych mitochondriów. Gdy naprawa nie jest już możliwa, mitochondria te są rozkładane i zastępowane nowo utworzonymi.
Współdziałanie to zapobiega gromadzeniu się dysfunkcyjnych mitochondriów i przyczynia się do utrzymania zdrowej populacji mitochondriów. Zaburzenie tej równowagi wiąże się z różnymi chorobami związanymi z wiekiem.
Związek z NAD+, AMPK i SIRT1
Różne szlaki sygnałowe komórki wpływają na odpowiedź mitochondriów na stres.
NAD+
NAD+ odgrywa kluczową rolę w gospodarce energetycznej i wspiera enzymy uczestniczące w naprawie DNA oraz funkcjonowaniu mitochondriów. Spadek poziomu NAD+ wiąże się ze starzeniem i zmniejszoną wydolnością mitochondriów.
AMPK
AMPK pełni funkcję czujnika energii komórki. Przy niskim poziomie energii AMPK stymuluje procesy produkujące ATP oraz sprzyja biogenezie mitochondriów i kontroli ich jakości.
SIRT1
SIRT1 to enzym zależny od NAD+, który między innymi uczestniczy w regulacji PGC-1α, ważnego regulatora biogenezy mitochondriów. Interakcje między SIRT1, AMPK i UPRmt stanowią ważny obszar badań nad zdrowym starzeniem się i zdrowiem metabolicznym.
UPRmt a zdrowie układu sercowo-naczyniowego
Komórki mięśnia sercowego zawierają wyjątkowo dużo mitochondriów ze względu na wysokie zapotrzebowanie energetyczne. Uszkodzenie tych mitochondriów może przyczyniać się do zmniejszenia siły skurczu i zwiększonej podatności na uszkodzenia niedokrwienne.
Badania wskazują, że UPRmt może odgrywać rolę ochronną podczas niedokrwienia i po reperfuzji. Dzięki szybszej naprawie lub usuwaniu uszkodzonych białek można lepiej zachować funkcję mitochondriów. Chociaż wyniki te są obiecujące, przed wyciągnięciem wniosków dotyczących codziennej praktyki medycznej potrzebne są dodatkowe badania kliniczne.
UPRmt i choroby neurodegeneracyjne
Neurony są w dużym stopniu zależne od zdrowych mitochondriów w zakresie zaopatrzenia w energię. Zaburzenia mitochondrialnej kontroli jakości są badane w przypadku takich chorób jak:
-
choroba Alzheimera
-
choroba Parkinsona
-
stwardnienie zanikowe boczne (ALS)
-
choroba Huntingtona
W modelach eksperymentalnych wykazano, że prawidłowo regulowana reakcja mitochondriów na stres może ograniczać gromadzenie się uszkodzonych białek. Nie ustalono jeszcze, czy ukierunkowane oddziaływanie na UPRmt przynosi korzyści terapeutyczne u ludzi.
Wpływ aktywności fizycznej
Regularna aktywność fizyczna powoduje przejściowe obciążenie mitochondriów. Ten kontrolowany stres aktywuje różne mechanizmy adaptacyjne, w tym UPRmt.
Po regeneracji często wzrasta:
-
biogeneza mitochondriów
-
zdolność oksydacyjna
-
spalanie tłuszczu
-
Produkcja ATP
-
odporność na stres oksydacyjny
Jest to przykład hormezy: niewielka ilość stresu ostatecznie prowadzi do korzystnej adaptacji biologicznej.
Bezpieczeństwo i ograniczenia obecnych badań
Chociaż UPRmt poświęca się wiele uwagi w badaniach nad mitochondriami, wiele ustaleń znajduje się nadal na etapie przedklinicznym. Znaczna część wiedzy pochodzi z badań na hodowlach komórkowych lub zwierzętach laboratoryjnych.
Ponadto UPRmt nie jest procesem, który należy aktywować bez ograniczeń. Zarówno niewystarczająca, jak i nadmierna aktywacja może mieć niekorzystny wpływ na równowagę komórkową. Celem jest prawidłowo regulowana homeostaza, a nie stała reakcja na stres.
Dlatego obecnie nie istnieją wytyczne medyczne zalecające konkretne interwencje mające na celu ukierunkowaną aktywację UPRmt poza kontekstem badań naukowych.
Wnioski
UPRmt jest powiązana z innymi ważnymi procesami, takimi jak mitofagia, biogeneza mitochondriów, sygnalizacja zależna od NAD+, AMPK i SIRT1. Dlatego stanowi ważny obszar badań nad starzeniem się, zdrowiem metabolicznym, chorobami układu sercowo-naczyniowego i chorobami neurodegeneracyjnymi.
Chociaż wiedza naukowa szybko się poszerza, potrzebne są dalsze badania kliniczne z udziałem ludzi, aby ustalić, jak w przyszłości można wykorzystać tę wiedzę w celach terapeutycznych.
Słowa kluczowe drugorzędne
-
UPRmt
-
mitochondrialna odpowiedź na nieprawidłowo sfałdowane białka
-
kontrola jakości mitochondriów
-
homeostaza mitochondriów
-
mitofagia
-
biogeneza mitochondriów
-
NAD+
-
AMPK
-
SIRT1
-
Produkcja ATP
-
stres oksydacyjny
-
mitochondria
Kategoria
Zdrowie mitochondriów
Powiązane produkty Peptidera
-
SS-31
-
NAD+
-
MOTS-c
-
GHK-Cu
-
Glutation
Powiązane wpisy na blogu
-
PB-0244 – Metabolity mitochondrialne jako cząsteczki sygnałowe
-
Biogeneza mitochondriów
-
Mitofagia
-
NAD+ i energia komórkowa
-
Fosforylacja oksydacyjna
-
Dynamika mitochondriów
Propozycje linków wewnętrznych
-
Biogeneza mitochondriów
-
Mitofagia
-
Badania nad NAD+
-
Stres oksydacyjny
-
Produkcja ATP
-
Dynamika mitochondriów
Nazwa pliku obrazu
PB-0245-mitochondriale-stressrespons-uprmt-peptidera.jpg
Tekst alternatywny
Ilustracja mitochondrialnej odpowiedzi na stres (UPRmt) z mitochondriami, kontrolą jakości białek, białkami opiekuńczymi i komórkowymi szlakami sygnałowymi.
Referencje naukowe
-
Shpilka T, Haynes CM. The mitochondrial UPR: mechanisms, physiological functions and implications in ageing. Nat Rev Mol Cell Biol.
-
Fiorese CJ, Haynes CM. Integrating the UPRmt into mitochondrial maintenance. Nat Rev Mol Cell Biol.
-
Andreux PA, et al. Mitochondrial function and ageing. Cell Metabolism.
-
Pickles S, Vigié P, Youle RJ. Mitophagy and quality control mechanisms. Neuron.
-
Spinelli JB, Haigis MC. The multifaceted contributions of mitochondria to cellular metabolism. Nat Cell Biol.
-
López-Otín C, et al. The Hallmarks of Aging. Cell.
-
Sun N, Youle RJ, Finkel T. The mitochondrial basis of ageing. Molecular Cell.
-
Quirós PM, et al. Mitonuclear communication in homeostasis and stress. Nature Reviews.
-
Chandel NS. Mitochondria and Cell Signalling. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
-
Nunnari J, Suomalainen A. Mitochondria: in sickness and in health. Cell.
Powiązane produkty badawcze
Zobacz specyfikacje produktu i dostępną dokumentację partii. Omówione badania nie zostały przeprowadzone z użyciem produktów Peptidera i nie dowodzą skuteczności naszych produktów. Wyłącznie do badań laboratoryjnych; nie do spożycia przez ludzi ani zwierzęta.