NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ i sirtuiny: energia i starzenie się komórek

Wprowadzenie

Komórki muszą nieustannie reagować na zmiany. Dostępność składników odżywczych, aktywność fizyczna, obciążenie oksydacyjne, uszkodzenia DNA i zmiany zapotrzebowania na energię mogą wpływać na metabolizm komórkowy.

Sirtuiny stanowią ważne połączenie między stanem energetycznym komórki a regulacją procesów komórkowych.

Sirtuiny to rodzina enzymów, których aktywność zależy od dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, lepiej znanego jako NAD⁺.

Ponieważ NAD⁺ jest ściśle związany z gospodarką energetyczną komórki, sirtuiny mogą łączyć informacje o stanie metabolicznym komórki z procesami takimi jak:

  • regulacja genów;

  • funkcjonowanie mitochondriów;

  • naprawa DNA;

  • reakcja na stres oksydacyjny;

  • metabolizm tłuszczów i glukozy;

  • adaptacja komórkowa.

Zależność między NAD⁺ a sirtuinami jest szeroko badana w biologii molekularnej, nauce o mitochondriach i badaniach nad starzeniem biologicznym.

W tym artykule omówiono, czym są sirtuiny, jak wykorzystują NAD⁺ oraz co obecnie wiadomo o ich potencjalnej roli w zdrowiu komórkowym.

Czym są sirtuiny?

Sirtuiny to enzymy, które mogą usuwać określone grupy chemiczne z białek.

Jedną z ważnych aktywności jest usuwanie grup acetylowych. Proces ten nazywa się deacetylacją.

Acetylacja i deacetylacja mogą wpływać na:

  • aktywność białek;

  • lokalizacja białek;

  • stabilność białek;

  • ekspresja genów;

  • sygnalizacja metaboliczna.

U ludzi zidentyfikowano siedem sirtuin:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Każda sirtuina ma własną lokalizację komórkową i funkcję biologiczną.

Niektóre znajdują się głównie w jądrze komórkowym, inne w cytoplazmie lub mitochondriach.

Dlaczego sirtuiny potrzebują NAD⁺?

Sirtuiny należą do enzymów zależnych od NAD⁺.

Podczas swojej aktywności enzymatycznej wykorzystują NAD⁺ jako substrat.

To odróżnia sirtuiny od wielu innych enzymów deacetylaz.

W uproszczeniu reakcja przebiega następująco:

  1. białko zawiera grupę acetylową;

  2. sirtuina wiąże się z białkiem;

  3. NAD⁺ jest zużywany;

  4. grupa acetylowa zostaje usunięta;

  5. powstają nikotynamid i inne produkty reakcji;

  6. funkcja lub aktywność białka może się zmienić.

Ponieważ NAD⁺ jest niezbędny do tej reakcji, jego dostępność może wpływać na aktywność niektórych sirtuin.

Zależność ta nie jest jednak całkowicie liniowa. Znaczenie mają również ekspresja genów, ilość enzymów, typ komórek i warunki metaboliczne.

NAD⁺ jako czujnik metaboliczny

NAD⁺ jest ściśle związany z przekształcaniem składników odżywczych w energię.

Podczas reakcji metabolicznych NAD⁺ może przyjmować elektrony i przekształcać się w NADH.

Na stosunek NAD⁺ do NADH wpływają:

  • metabolizm glukozy;

  • utlenianie kwasów tłuszczowych;

  • dostępność tlenu;

  • aktywność mitochondrialna;

  • wysiłek fizyczny;

  • dostępność energii.

Ponieważ sirtuiny wykorzystują NAD⁺, czasami opisuje się je jako czujniki metaboliczne.

Termin ten oznacza, że sirtuiny mogą łączyć informacje metaboliczne ze zmianami aktywności białek i regulacją genów.

Sirtuiny nie mierzą stanu energetycznego tak jak elektroniczny przyrząd pomiarowy. Na ich aktywność wpływają warunki biochemiczne panujące w komórce.

SIRT1: najlepiej zbadana sirtuina

SIRT1 jest jedną z najlepiej zbadanych ludzkich sirtuin.

Enzym ten znajduje się głównie w jądrze komórkowym, ale może występować także w innych częściach komórki.

SIRT1 jest badany ze względu na możliwy udział w:

  • regulacja metaboliczna;

  • biogeneza mitochondriów;

  • metabolizm glukozy;

  • metabolizm kwasów tłuszczowych;

  • sygnalizacja stanu zapalnego;

  • naprawa DNA;

  • komórkowa odpowiedź na stres.

SIRT1 może wpływać na różne czynniki transkrypcyjne i białka regulatorowe.

Dobrze znanym obszarem badań jest interakcja między SIRT1 a PGC-1α.

SIRT1 i PGC-1α

PGC-1α oznacza koaktywator 1-alfa receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów gamma.

Jest ważnym regulatorem adaptacji metabolicznej i biogenezy mitochondriów.

PGC-1α może wpływać na geny zaangażowane w:

  • produkcja energii w mitochondriach;

  • utlenianie kwasów tłuszczowych;

  • metabolizm oksydacyjny;

  • adaptacja do treningu wytrzymałościowego;

  • produkcja ciepła.

SIRT1 może w pewnych warunkach deacetylować PGC-1α.

Zmiana ta może wpływać na aktywność PGC-1α.

Dlatego często opisuje się następujący szlak badawczy:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptacja mitochondriów

Szlak ten jest interesujący z biologicznego punktu widzenia, ale nie stanowi prostego przełącznika.

Biogeneza mitochondriów jest regulowana przez rozbudowaną sieć enzymów, czynników transkrypcyjnych i sygnałów metabolicznych.

SIRT3 i funkcja mitochondriów

SIRT3 znajduje się głównie w mitochondriach.

Enzym może wpływać na różne białka mitochondrialne.

Badane funkcje obejmują:

  • utlenianie kwasów tłuszczowych;

  • cykl kwasu cytrynowego;

  • łańcuch transportu elektronów;

  • reakcje antyoksydacyjne;

  • adaptacja metaboliczna.

SIRT3 może deacetylować niektóre enzymy mitochondrialne.

Dzięki temu ich aktywność może się zmienić.

Często badanym białkiem jest dysmutaza ponadtlenkowa manganu, czyli MnSOD.

MnSOD pomaga w przekształcaniu niektórych reaktywnych form tlenu.

Za pomocą tego szlaku bada się, czy SIRT3 uczestniczy w mitochondrialnej odpowiedzi na obciążenie oksydacyjne.

Rzeczywiste efekty prawdopodobnie różnią się w zależności od typu komórek i warunków biologicznych.

SIRT2: cytoplazma i podział komórki

SIRT2 znajduje się głównie w cytoplazmie, ale podczas niektórych faz cyklu komórkowego może również występować w jądrze komórkowym.

Badane funkcje obejmują:

  • regulacja cytoszkieletu;

  • podział komórki;

  • metabolizm glukozy;

  • procesy neuronalne;

  • komórkowa odpowiedź na stres.

SIRT2 może deacetylować różne białka, w tym tubulinę.

Tubulina jest ważnym składnikiem mikrotubul.

Mikrotubule pełnią między innymi funkcję podporową dla:

  • struktura komórki;

  • transport wewnątrz komórki;

  • rozdział chromosomów podczas podziału komórki.

Dokładne znaczenie biologiczne SIRT2 różni się w zależności od tkanki i modelu badawczego.

SIRT4 i regulacja metabolizmu

SIRT4 znajduje się w mitochondriach.

Enzym jest badany w związku z:

  • metabolizm aminokwasów;

  • metabolizm kwasów tłuszczowych;

  • sygnalizacja insulinowa;

  • regulacja mitochondrialna.

SIRT4 ma inne właściwości enzymatyczne niż SIRT1 i SIRT3.

Nie wszystkie sirtuiny działają wyłącznie jako klasyczne deacetylazy.

Niektóre z nich mogą również wpływać na inne modyfikacje chemiczne białek.

Pokazuje to, że rodzina sirtuin jest biologicznie wszechstronna.

SIRT5 i regulacja białek mitochondrialnych

SIRT5 znajduje się głównie w mitochondriach.

Enzym może usuwać z białek różne grupy chemiczne.

Badane procesy obejmują:

  • cykl mocznikowy;

  • metabolizm aminokwasów;

  • utlenianie kwasów tłuszczowych;

  • stres oksydacyjny;

  • produkcja energii w mitochondriach.

SIRT5 jest między innymi badana ze względu na desukcynylację.

Polega to na usuwaniu grup sukcynylowych z białek.

Modyfikacje te mogą wpływać na aktywność enzymów metabolicznych.

SIRT6 i stabilność DNA

SIRT6 znajduje się głównie w jądrze komórkowym.

Enzym jest badany ze względu na możliwy udział w:

  • naprawa DNA;

  • regulacja chromatyny;

  • stabilność telomerów;

  • metabolizm glukozy;

  • sygnalizacja stanu zapalnego.

SIRT6 może wpływać na histony.

Histony to białka, wokół których zorganizowane jest DNA.

Zmiany chemiczne histonów mogą wpływać na dostępność informacji genetycznej.

Dzięki temu SIRT6 może uczestniczyć w regulacji aktywności genów.

Duża część wiedzy na temat SIRT6 pochodzi z modeli eksperymentalnych.

SIRT7 i jąderko

SIRT7 znajduje się głównie w jąderku.

Jąderko jest strukturą w jądrze komórkowym zaangażowaną w produkcję składników rybosomów.

SIRT7 jest badany w związku z:

  • biogeneza rybosomów;

  • synteza białek;

  • stres komórkowy;

  • naprawa DNA;

  • regulacja ekspresji genów.

Obszar badań nad SIRT7 jest mniej rozwinięty niż badania nad SIRT1 i SIRT3.

NAD⁺, sirtuiny i biogeneza mitochondriów

Mitochondria są dynamicznymi strukturami komórkowymi.

Komórki mogą dostosowywać wydolność mitochondriów do zmian zapotrzebowania na energię.

Wysiłek fizyczny jest dobrze znanym przykładem.

Podczas treningu wytrzymałościowego wzrasta zapotrzebowanie komórek mięśniowych na energię.

W ten sposób aktywowanych zostaje kilka szlaków sygnałowych.

Badane czynniki to:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • sygnalizacja zależna od wapnia;

  • metabolizm NAD⁺;

  • SIRT1.

Szlaki te mogą przyczyniać się do zmian w zdolności mitochondriów.

Należy podkreślić, że sirtuiny stanowią tylko jeden element tej rozbudowanej sieci regulacyjnej.

NAD⁺, sirtuiny i stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny powstaje, gdy produkcja reaktywnych cząsteczek przewyższa zdolność komórkowych systemów ochronnych.

Sirtuiny mogą wpływać na określone białka zaangażowane w:

  • aktywność enzymów antyoksydacyjnych;

  • wydajność mitochondriów;

  • reakcja na stres;

  • mechanizmy naprawcze.

SIRT3 jest na przykład badana ze względu na możliwe interakcje z mitochondrialnymi enzymami antyoksydacyjnymi.

SIRT1 może wpływać na czynniki transkrypcyjne zaangażowane w komórkowe reakcje na stres.

Procesy te są złożone.

Wyższa aktywność sirtuin nie oznacza automatycznie, że zapobiega się wszelkim uszkodzeniom oksydacyjnym.

NAD⁺, sirtuiny i naprawa DNA

Różne sirtuiny są badane w kontekście naprawy DNA.

SIRT1, SIRT6 i SIRT7 mogą wpływać na białka zaangażowane w:

  • wykrywanie uszkodzeń DNA;

  • organizacja chromatyny;

  • naprawa pęknięć DNA;

  • stabilność materiału genetycznego.

Ponadto enzymy PARP również wykorzystują NAD⁺.

W ten sposób powstaje potencjalne powiązanie między:

  • dostępność NAD⁺;

  • aktywność PARP;

  • aktywność sirtuin;

  • naprawa DNA.

Te rodziny enzymów nie działają niezależnie.

Są one częścią rozbudowanych sieci komórkowych.

Sirtuiny i sygnalizacja zapalna

Przewlekła aktywność zapalna o niskim nasileniu jest badana jako cecha starzenia biologicznego.

SIRT1 może wpływać na niektóre szlaki sygnałowe związane ze stanem zapalnym.

Jednym z często badanych szlaków jest NF-κB.

NF-κB jest czynnikiem transkrypcyjnym zaangażowanym w regulację różnych genów zapalnych.

W modelach eksperymentalnych SIRT1 może wpływać na określone elementy NF-κB.

Znaczenie tego zjawiska u ludzi zależy od:

  • typ tkanki;

  • status immunologiczny;

  • zdrowie metaboliczne;

  • wiek;

  • obecność choroby.

Dlatego sirtuin nie należy uważać za proste leki przeciwzapalne.

Sirtuiny i elastyczność metaboliczna

Elastyczność metaboliczna to zdolność organizmu do dostosowywania wykorzystywania źródeł energii.

W zależności od warunków komórki mogą w większym stopniu wykorzystywać:

  • glukoza;

  • kwasy tłuszczowe;

  • aminokwasy;

  • zmagazynowane rezerwy energetyczne.

SIRT1 i SIRT3 są badane w kontekście adaptacji metabolicznej.

Możliwe zaangażowane procesy to:

  • utlenianie kwasów tłuszczowych;

  • aktywność mitochondrialna;

  • produkcja glukozy;

  • reakcje oszczędzania energii.

Na całkowitą elastyczność metaboliczną wpływa jednak wiele czynników.

Przykłady obejmują:

  • aktywność fizyczna;

  • masa mięśniowa;

  • odżywianie;

  • wrażliwość na insulinę;

  • sen;

  • wiek.

Sirtuiny i starzenie się biologiczne

Zainteresowanie sirtuinami powstało częściowo w wyniku badań nad długością życia prostych organizmów.

Badania drożdży, robaków i innych modeli dotyczyły tego, czy zmiany w aktywności sirtuin mogą wpływać na długość życia i odporność na stres.

Wyniki okazały się zależne od:

  • gatunek organizmu;

  • podłoże genetyczne;

  • warunki eksperymentalne;

  • stan odżywienia.

Wyników uzyskanych w przypadku prostych organizmów nie można bezpośrednio przełożyć na długość życia człowieka.

U ludzi bada się przede wszystkim, jak sirtuiny wiążą się z:

  • zdrowie metaboliczne;

  • funkcjonowanie mitochondriów;

  • stabilność DNA;

  • stres komórkowy;

  • zmiany związane z wiekiem.

Nie ma dowodów na to, że aktywacja jednej sirtuiny może zatrzymać starzenie się człowieka.

Ograniczenie kalorii i sirtuiny

Ograniczenie kalorii oznacza długotrwałe zmniejszenie podaży energii bez niedożywienia.

W różnych modelach badawczych ograniczenie kalorii może wpływać na metaboliczne szlaki sygnałowe.

Badane szlaki obejmują:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • sygnalizacja insulinowa;

  • metabolizm NAD⁺;

  • sirtuiny.

Niektóre badania sugerują, że zmiany w dostępności NAD⁺ mogą przyczyniać się do określonych reakcji komórkowych.

Wpływ na ludzi jest złożony.

Długotrwałe ograniczenie energii może mieć również wady, w tym prowadzić do utraty masy mięśniowej lub niedoborów, jeśli nie jest stosowane prawidłowo.

Aktywność fizyczna i badania nad sirtuinami

Aktywność fizyczna wpływa na wiele układów metabolicznych.

Trening może przyczyniać się do:

  • większa wydolność mitochondriów;

  • lepsza wrażliwość insulinowa;

  • zmiany w utlenianiu kwasów tłuszczowych;

  • adaptacja tkanki mięśniowej;

  • wydolność układu sercowo-naczyniowego.

Naukowcy badają, czy zmiany w metabolizmie NAD⁺ i aktywności sirtuin są częścią tych adaptacji treningowych.

Wpływ wysiłku fizycznego wynika z rozbudowanej sieci sygnałów.

Nie można ich przypisać jednemu enzymowi.

Co pokazują badania na ludziach?

Badania nad NAD⁺ i sirtuinami u ludzi są nadal w fazie rozwoju.

Badania obejmują między innymi prekursory NAD⁺, takie jak:

  • rybozyd nikotynamidu;

  • mononukleotyd nikotynamidu;

  • nikotynamid.

Niektóre badania wykazują zmiany w metabolitach związanych z NAD.

Wpływ na aktywność sirtuin w określonych ludzkich narządach jest trudny do bezpośredniego zmierzenia.

Wyniki kliniczne nie są spójne.

Badane obszary obejmują:

  • funkcja mięśni;

  • wrażliwość na insulinę;

  • metabolizm energetyczny;

  • markery sercowo-naczyniowe;

  • sprawność fizyczna.

Potrzne są dalsze długoterminowe i zakrojone na większą skalę badania.

Ograniczenia obecnego stanu badań

Wiele informacji o sirtuinach pochodzi z:

  • hodowle komórkowe;

  • badania na drożdżach;

  • modele zwierzęce;

  • organizmy modyfikowane genetycznie.

Modele te są ważne dla zrozumienia mechanizmów.

Nie przewidują one jednak automatycznie wpływu na ludzi.

Ponadto sirtuiny mogą pełnić różne funkcje w zależności od:

  • typ komórek;

  • tkanka;

  • wiek;

  • stan metaboliczny;

  • kontekst biologiczny.

Efekt, który wydaje się korzystny w jednym modelu badawczym, może przynieść inne rezultaty w innej sytuacji.

Bezpieczeństwo i status badań

Związki związane z NAD⁺ i sirtuiny są badane w ramach biochemii i medycyny molekularnej.

Działanie może zależeć od:

  • zastosowany związek;

  • stężenie;

  • czas trwania badań;

  • postać podania;

  • indywidualny stan zdrowia;

  • jednoczesne przyjmowanie leków.

Produkty badawcze nie są przeznaczone do zastępowania leczenia medycznego.

Osoby z problemami zdrowotnymi lub przyjmujące leki powinny omawiać decyzje medyczne z uprawnionym lekarzem.

Wnioski

Sirtuiny to enzymy zależne od NAD⁺, uczestniczące w różnych procesach komórkowych.

Siedem ludzkich sirtuin ma różne lokalizacje i funkcje.

Badane procesy obejmują między innymi:

  • produkcja energii w mitochondriach;

  • adaptacja metaboliczna;

  • naprawa DNA;

  • regulacja genów;

  • reakcja na stres oksydacyjny;

  • starzenie się komórek.

NAD⁺ stanowi biologiczne połączenie między stanem energetycznym komórki a określonymi regulacyjnymi reakcjami enzymatycznymi.

Zależność między NAD⁺ a sirtuinami jest jednak złożona.

Zmiana poziomu NAD⁺ nie oznacza automatycznie, że wszystkie sirtuiny zostaną aktywowane ani że procesy starzenia zostaną odwrócone.

Chociaż badania przedkliniczne pozwoliły zidentyfikować wiele interesujących mechanizmów, potrzebne są dalsze badania z udziałem ludzi.

NAD⁺ i sirtuiny stanowią zatem ważny obszar badań w biologii komórki, ale nie są potwierdzoną metodą zatrzymania starzenia się człowieka.

Podsumowanie

Sirtuiny:

  • są enzymami zależnymi od NAD⁺;

  • u ludzi obejmują SIRT1 do SIRT7;

  • znajdują się w różnych częściach komórki;

  • wpływają na białka poprzez deacetylację i inne reakcje;

  • są badane w związku z mitochondriami;

  • mogą uczestniczyć w adaptacji metabolicznej;

  • mogą odgrywać potencjalną rolę w naprawie DNA;

  • są badane w ramach nauki o starzeniu biologicznym;

  • wymagają dodatkowych badań klinicznych.

Powrót do blogu

Zostaw komentarz

Pamiętaj, że komentarze muszą zostać zatwierdzone przed ich opublikowaniem.