UPRmt: mitochondrialna odpowiedź na stres i jakość białek

IDENTYFIKATOR BLOGA: PB-0160

Mitochondrialna odpowiedź na stres: jak UPRmt pomaga w utrzymaniu jakości białek i ochronie komórek

Wprowadzenie

Mitochondria są niezbędne do produkcji energii, przemian oksydacyjnych, regulacji wapnia i komórkowych reakcji na stres. Aby prawidłowo funkcjonować, tysiące białek mitochondrialnych musi zostać właściwie wytworzonych, zaimportowanych, sfałdowanych i zmontowanych.

Gdy białka mitochondrialne fałdują się nieprawidłowo lub ulegają uszkodzeniu, funkcja mitochondrium może się pogorszyć. Dlatego komórka dysponuje wyspecjalizowanym systemem obronnym: mitochondrialną odpowiedzią na nieprawidłowo sfałdowane białka, zwykle określaną skrótem UPRmt.

UPRmt to odpowiedź na stres, która jest aktywowana, gdy mitochondria wykazują sygnały stresu proteotoksycznego. Jej celem jest przywrócenie jakości białek mitochondrialnych między innymi poprzez:

• wytwarzać więcej mitochondrialnych białek opiekuńczych;

• aktywować proteazy rozkładające uszkodzone białka;

• dostosowywać import mitochondrialny i sygnalizację stresu;

• wspieranie szlaków antyoksydacyjnych;

• wzmacniać kontrolę jakości mitochondriów.

UPRmt jest badana w kontekście starzenia biologicznego, neurodegeneracji, biologii nowotworów, starzenia mięśni, badań sercowo-naczyniowych oraz stresu metabolicznego. Należy jednak pamiętać, aby nie upraszczać nadmiernie tego szlaku. Tymczasowa, prawidłowo regulowana odpowiedź na stres może działać ochronnie, natomiast długotrwała lub rozregulowana aktywacja może wiązać się z procesami chorobowymi. (Przegląd PMC 2024)

Co oznacza UPRmt?

UPRmt oznacza:

Mitochondrialna odpowiedź na nieprawidłowo sfałdowane białka

Po polsku oznacza to: mitochondrialną odpowiedź na nieprawidłowo sfałdowane białka.

Białka muszą przyjąć prawidłową trójwymiarową strukturę, aby właściwie funkcjonować. Gdy białka fałdują się nieprawidłowo, mogą:

• tracić swoją funkcję;

• zlepiać się;

• zakłócać procesy mitochondrialne;

• powodować stres proteotoksyczny;

• wpływać na łańcuch transportu elektronów.

UPRmt pomaga komórce rozpoznawać ten stres związany z białkami i reagować na niego.

Dlaczego jakość białek w mitochondriach jest tak ważna?

Mitochondria zawierają białka zaangażowane w:

• fosforylacja oksydacyjna;

• utlenianie kwasów tłuszczowych;

• cykl kwasu cytrynowego;

• replikacja mitochondrialnego DNA;

• import białek mitochondrialnych;

• transport przez błonę;

• regulacja wapnia;

• sygnalizacja apoptozy.

Wiele białek mitochondrialnych nie jest wytwarzanych w samych mitochondriach, lecz w cytoplazmie. Następnie muszą zostać przetransportowane do mitochondriów za pośrednictwem wyspecjalizowanych systemów importu.

Podczas tego procesu może pojawić się stres z powodu:

• nieprawidłowe fałdowanie;

• uszkodzenie przez reaktywne związki tlenu;

• zaburzenie importu białek;

• zaburzenie równowagi między białkami kodowanymi przez mitochondria i jądro;

• mutacje w mitochondrialnym DNA;

• zaburzenie działania łańcucha transportu elektronów.

Gdy to obciążenie staje się zbyt duże, komórka musi zareagować.

Czym UPRmt różni się od zwykłej odpowiedzi na nieprawidłowo sfałdowane białka?

Komórki mają wiele systemów kontroli jakości białek.

Najbardziej znana odpowiedź na nieprawidłowo sfałdowane białka zachodzi w retikulum endoplazmatycznym i jest często nazywana UPRER.

UPRER reaguje przede wszystkim na nieprawidłowo sfałdowane białka w retikulum endoplazmatycznym.

UPRmt koncentruje się specyficznie na stresie mitochondrialnym.

Najważniejsze różnice to:

• lokalizacja stresu;

• zaangażowane szlaki sygnałowe;

• zaangażowane białka opiekuńcze i proteazy;

• związek z importem mitochondrialnym;

• powiązanie z mitochondrialną produkcją energii.

Oba systemy mają ten sam ogólny cel: przywrócenie proteostazy. Ich realizacja molekularna jest jednak odmienna. (przegląd JEB)

Czym są mitochondrialne białka opiekuńcze?

Białka opiekuńcze to białka, które pomagają innym białkom prawidłowo się fałdować.

Do ważnych mitochondrialnych białek opiekuńczych należą między innymi:

• HSP60;

• HSP10;

• mtHSP70.

Te białka opiekuńcze pomagają w:

• fałdowanie nowo importowanych białek;

• naprawa częściowo nieprawidłowo sfałdowanych białek;

• ochrona przed agregacją białek;

• wsparcie mitochondrialnej proteostazy.

Podczas aktywacji UPRmt może wzrosnąć ekspresja mitochondrialnych białek opiekuńczych.

Zwiększa to zdolność mitochondriów do radzenia sobie ze stresem białkowym.

Czym są proteazy mitochondrialne?

Proteazy to enzymy, które mogą rozkładać białka.

Gdy uszkodzonego lub nieprawidłowo sfałdowanego białka nie można naprawić, jego degradacja może okazać się konieczna.

Do ważnych proteaz mitochondrialnych należą między innymi:

• LONP1;

• CLPP;

• YME1L;

• OMA1;

• AFG3L2.

Te proteazy pomagają w:

• degradacja uszkodzonych białek;

• regulacja jakości białek mitochondrialnych;

• przetwarzanie określonych białek mitochondrialnych;

• adaptacja do stresu.

Niezbędna jest prawidłowo działająca równowaga między białkami opiekuńczymi a proteazami. Białka opiekuńcze próbują naprawiać białka. Proteazy usuwają białka, które nie nadają się już do użytku.

W jaki sposób stres mitochondrialny jest przekazywany do jądra komórkowego?

Kluczowe pytanie dotyczące UPRmt brzmi: w jaki sposób mitochondrium informuje jądro komórkowe o wystąpieniu stresu?

Większość genów kodujących mitochondrialne białka opiekuńcze i proteazy znajduje się bowiem w jądrze komórkowym.

Oznacza to, że stres mitochondrialny musi zostać przekształcony w ekspresję genów jądrowych.

U organizmu modelowym C. elegans, szeroko wykorzystywanym w badaniach, ważną rolę odgrywa czynnik transkrypcyjny ATFS-1.

W normalnych warunkach ATFS-1 jest importowany do mitochondriów, gdzie następnie ulega degradacji.

W warunkach stresu mitochondrialnego import przebiega mniej efektywnie. ATFS-1 może wówczas przemieścić się do jądra komórkowego i aktywować geny zaangażowane w ochronę mitochondriów przed stresem. (Mechanizm ATFS-1)

ATF5 u ssaków

U ssaków ATF5 jest często omawiany jako funkcjonalny odpowiednik ATFS-1.

W warunkach stresu ATF5 może przyczyniać się do ekspresji genów zaangażowanych w:

• chaperony mitochondrialne;

• proteazy;

• szlaki naprawcze;

• adaptacja do stresu.

UPRmt u ssaków jest bardziej złożona niż pojedynczy szlak. Opisano wiele osi, w tym szlaki związane z ATF5, CHOP, C/EBPβ i innymi czynnikami stresu. (Osie UPRmt u ssaków)

Rola CHOP

CHOP jest czynnikiem transkrypcyjnym związanym ze stresem.

W badaniach nad UPRmt u ssaków CHOP jest często wymieniany jako element sygnalizacji stresu mitochondrialnego.

CHOP może uczestniczyć w:

• transkrypcja genów odpowiedzi na stres;

• komunikacja między mitochondriami a jądrem komórkowym;

• regulacja proteostazy;

• szlaki śmierci komórkowej w przypadku silnego stresu.

Rola CHOP zależy od kontekstu. Krótkotrwała odpowiedź na stres może wspierać regenerację, natomiast długotrwała sygnalizacja stresowa może stać się niekorzystna.

Co aktywuje UPRmt?

UPRmt może być aktywowana przez różne formy stresu mitochondrialnego.

Przykłady:

• nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanych białek mitochondrialnych;

• zaburzenie importu białek mitochondrialnych;

• uszkodzenia oksydacyjne;

• nierównowaga między białkami kodowanymi w jądrze i w mitochondriach;

• zaburzenie łańcucha transportu elektronów;

• uszkodzenie mitochondrialnego DNA;

• zmiany potencjału błony mitochondrialnej;

• zaburzenie funkcji proteaz.

Nie każda forma stresu mitochondrialnego aktywuje dokładnie ten sam szlak.

UPRmt jest raczej zbiorem powiązanych reakcji stresowych niż jednym prostym przełącznikiem.

UPRmt i import mitochondrialny

Wiele białek mitochondrialnych jest najpierw produkowanych w cytoplazmie, a następnie importowanych do mitochondriów.

Odbywa się to za pośrednictwem systemów transportowych, takich jak:

• Kompleksy TOM w błonie zewnętrznej;

• Kompleksy TIM w błonie wewnętrznej.

Gdy stres mitochondrialny zmniejsza zdolność importu, niektóre czynniki stresu mogą z mniejszą skutecznością wnikać do mitochondriów.

W rezultacie mogą gromadzić się w cytoplazmie lub przemieszczać się do jądra komórkowego.

Mechanizm ten ma istotne znaczenie w modelu ATFS-1 i stanowi elegancki sposób, w jaki mitochondria mogą przekazywać jądru komórkowemu informacje o swoim stanie funkcjonalnym.

UPRmt i stres oksydacyjny

Mitochondria wytwarzają reaktywne formy tlenu podczas prawidłowej produkcji energii.

W małych ilościach pełnią one funkcję cząsteczek sygnałowych.

Przy nadmiernej produkcji może powstać stres oksydacyjny.

Stres oksydacyjny może uszkadzać białka mitochondrialne, powodując ich nieprawidłowe fałdowanie lub utratę funkcji.

UPRmt może przyczyniać się do ochrony poprzez:

• zwiększanie poziomu chaperonów;

• aktywowanie proteaz;

• wspieranie szlaków antyoksydacyjnych;

• poprawę kontroli jakości mitochondriów.

Stres oksydacyjny nie jest jednak wyłącznie szkodliwy. Ograniczony bodziec stresowy może aktywować odpowiedzi adaptacyjne. Koncepcja ta jest często określana mianem mitohormezy.

Czym jest mitohormeza?

Mitohormeza opisuje koncepcję, zgodnie z którą łagodny stres mitochondrialny może aktywować adaptacyjne mechanizmy ochronne.

Łagodny bodziec stresowy może prowadzić do:

• większa odporność na stres;

• zwiększona zdolność chaperonowa;

• usprawniona kontrola jakości mitochondriów;

• wzmocniona odpowiedź antyoksydacyjna;

• adaptacja metabolizmu energetycznego.

Jednak nadmierny lub długotrwały stres może stać się szkodliwy.

W przypadku UPRmt znaczenie mają zatem dawka, czas trwania i kontekst.

Krótka odpowiedź adaptacyjna może być korzystna. Przewlekła dysregulacja może natomiast przyczyniać się do patologii.

UPRmt i mitofagia

UPRmt i mitofagia to różne procesy, ale współdziałają.

UPRmt próbuje przywrócić jakość białek mitochondrialnych.

Mitofagia usuwa mitochondria zbyt uszkodzone, by mogły prawidłowo funkcjonować.

Można to postrzegać jako dwa poziomy kontroli jakości:

1. UPRmt: przywracanie i przetwarzanie stresu białkowego.

2. Mitofagia: usuwanie poważnie uszkodzonych mitochondriów.

Gdy UPRmt nie wystarcza do przywrócenia równowagi w warunkach stresu proteotoksycznego, mitofagia może zyskać na znaczeniu.

UPRmt a biogeneza mitochondrialna

Biogeneza mitochondrialna to proces, w którym komórki odnawiają lub zwiększają swoją zdolność mitochondrialną.

UPRmt może wpływać na biogenezę mitochondrialną, ponieważ sygnalizacja stresu oddziałuje na ekspresję genów, import białek i kontrolę jakości mitochondriów.

Funkcjonalna sieć mitochondrialna wymaga koordynacji między:

• przywrócenie prawidłowej jakości białek;

• usuwanie uszkodzonych mitochondriów;

• tworzenie nowych komponentów mitochondrialnych.

Dlatego UPRmt, mitofagię i biogenezę należy rozpatrywać łącznie.

UPRmt a starzenie biologiczne

Proteostaza mitochondrialna zmienia się podczas starzenia.

Możliwe zmiany związane z wiekiem obejmują:

• zaburzone fałdowanie białek;

• zmniejszona aktywność proteaz;

• nasilone uszkodzenia oksydacyjne;

• zaburzenie importu mitochondrialnego;

• zmiana w mitofagii;

• zmniejszona wydolność lizosomalna.

UPRmt jest badana jako potencjalna droga adaptacyjna w procesie starzenia.

W organizmach modelowych aktywacja odpowiedzi na stres mitochondrialny może wiązać się ze zmianami długości życia i odporności na stres. Wyniki te są interesujące z naukowego punktu widzenia, ale nie można ich automatycznie przenosić na ludzi. (UPRmt a zdrowie i choroby)

UPRmt i badania nad chorobami neurodegeneracyjnymi

Komórki mózgowe są w dużym stopniu zależne od mitochondrialnej produkcji energii.

Stres mitochondrialny i proteostaza są badane w modelach chorób neurodegeneracyjnych, w tym w badaniach nad chorobą Parkinsona i Alzheimera.

UPRmt może mieć znaczenie, ponieważ neurony są wrażliwe na:

• stres oksydacyjny;

• zaburzenie jakości białek;

• problemy z transportem mitochondrialnym;

• długotrwałe obciążenie energetyczne.

Najnowsze przeglądy omawiają UPRmt jako możliwy kierunek badań w modelach chorób neurologicznych, podkreślają jednak również, że regulacja jest złożona, a zastosowanie tych ustaleń w leczeniu pozostaje niepewne. (Przegląd UPRmt w chorobach neurologicznych)

UPRmt i badania sercowo-naczyniowe

Komórki mięśnia sercowego zawierają wiele mitochondriów, ponieważ stale potrzebują ATP.

UPRmt jest badany w kontekście:

• uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne;

• stres sercowy;

• starzenie się mięśnia sercowego;

• proteostaza mitochondrialna;

• ochrona kardiomiocytów.

Kontrolowana aktywacja UPRmt może w modelach przyczyniać się do adaptacji mitochondriów do stresu. Długotrwała lub zaburzona aktywacja może jednak wiązać się także z patologiczną przebudową. (Przegląd UPRmt w układzie sercowo-naczyniowym)

UPRmt i starzenie się mięśni

Mięśnie szkieletowe muszą dostosowywać się do zmiennego zapotrzebowania na energię.

W procesie starzenia mogą zmieniać się masa mięśniowa, siła mięśni i funkcja mitochondriów.

UPRmt jest badany jako element:

• proteostaza mięśniowa;

• odpowiedź na stres mitochondrialny;

• badania nad sarkopenią;

• starzenie się mięśni poprzecznie prążkowanych;

• metabolizm energetyczny.

Najnowsze badania omawiają UPRmt jako możliwy sposób lepszego zrozumienia regulacji stresu mitochondrialnego podczas starzenia się mięśni. (UPRmt i starzenie się mięśni)

UPRmt i badania nad nowotworami

Komórki nowotworowe mogą być w dużym stopniu zależne od adaptacji mitochondrialnej.

UPRmt może mieć niejednoznaczne znaczenie w kontekście nowotworów.

Z jednej strony odpowiedź na stres mitochondrialny może pomagać komórkom przetrwać przy dużym obciążeniu metabolicznym.

Z drugiej strony skrajny stres mitochondrialny może być szkodliwy dla komórek nowotworowych.

Przeglądy opisują, że UPRmt w niektórych modelach nowotworów może przyczyniać się do:

• przeżycie guza;

• oporność na terapię;

• adaptacja do przerzutów;

• odporność mitochondriów na stres.

To ponownie pokazuje, że aktywacja UPRmt nie jest po prostu „dobra” ani „zła”. Znaczenie określa kontekst biologiczny. (Przegląd UPRmt w nowotworach)

Czy UPRmt jest zawsze korzystna?

Nie.

UPRmt jest adaptacyjną odpowiedzią na stres, ale długotrwała lub nadmierna aktywacja może być problematyczna.

Możliwe korzystne aspekty przejściowej aktywacji:

• przywrócenie prawidłowej jakości białek;

• większa zdolność chaperonowa;

• usuwanie uszkodzonych białek;

• większa odporność na stres.

Możliwe zagrożenia związane z przewlekłą aktywacją:

• utrzymująca się sygnalizacja stresu;

• zaburzenie prawidłowej ekspresji genów;

• udział w procesach chorobowych;

• wspieranie niepożądanego przeżycia komórek w kontekście nowotworów.

Dlatego ważne jest, aby oceniać UPRmt jako regulowany proces równowagi.

Jak bada się UPRmt?

Badacze stosują różne markery i metody.

Przykłady:

• ekspresja HSP60;

• ekspresja CLPP;

• aktywność ATF5;

• ekspresja CHOP;

• aktywność proteaz mitochondrialnych;

• profile transkrypcyjne;

• pomiary importu mitochondrialnego;

• reportery stresu;

• pomiary funkcji mitochondriów.

Żaden pojedynczy marker nie dowodzi samodzielnie, że pełna UPRmt została funkcjonalnie aktywowana.

Wiarygodna analiza wymaga wielu pomiarów i uwzględnienia kontekstu.

Ograniczenia obecnego stanu badań

Najważniejsze ograniczenia to:

• wiele badań mechanistycznych przeprowadzono na C. elegans i w modelach komórkowych;

• UPRmt u ssaków składa się z wielu osi;

• markery różnią się w zależności od typu komórek;

• odpowiedzi na stres nakładają się na inne szlaki;

• aktywacja może być korzystna lub niekorzystna w zależności od kontekstu;

• przeniesienie wyników na ludzi jest nadal ograniczone;

• poprawa na poziomie molekularnym nie oznacza automatycznie skuteczności klinicznej.

Dlatego wyniki badań nad UPRmt należy interpretować ostrożnie.

Wnioski

Mitochondrial unfolded protein response, czyli UPRmt, to ważny system, za pomocą którego komórki reagują na stres związany z białkami mitochondrialnymi.

Gdy nieprawidłowo sfałdowane lub uszkodzone białka gromadzą się, komórka może aktywować programy genowe wzmacniające działanie chaperonów, proteaz i szlaków chroniących przed stresem.

W organizmach modelowych ATFS-1 odgrywa kluczową rolę. U ssaków bada się między innymi ATF5, CHOP i inne szlaki odpowiedzi na stres.

UPRmt współdziała z mitofagią, biogenezą mitochondriów, odpowiedzią na stres oksydacyjny i proteostazą.

Przejściowa, prawidłowo regulowana UPRmt może przyczyniać się do adaptacji mitochondriów. Jednak przewlekła lub rozregulowana aktywacja może również stanowić element procesów chorobowych.

UPRmt nie jest zatem prostym przełącznikiem włącz/wyłącz, lecz złożonym mitochondrialnym systemem komunikacji między organellami a jądrem komórkowym.

Podsumowanie

UPRmt to odpowiedź stresowa mitochondriów, aktywowana w przypadku nagromadzenia nieprawidłowo sfałdowanych lub uszkodzonych białek mitochondrialnych. Szlak ten zwiększa między innymi poziom białek opiekuńczych i proteaz, aby przywrócić proteostazę. W organizmach modelowych ATFS-1 odgrywa kluczową rolę; u ssaków bada się ATF5, CHOP i wiele osi UPRmt. UPRmt współdziała z mitofagią i biogenezą mitochondriów i ma znaczenie w badaniach nad starzeniem się, neurodegeneracją, funkcjonowaniem mięśni, stresem sercowo-naczyniowym i biologią nowotworów.

Zastrzeżenie dotyczące badań

Informacje te służą wyłącznie celom edukacyjnym i naukowym. Omawiane mechanizmy nie stanowią porady medycznej i nie należy ich interpretować jako potwierdzonej diagnozy, leczenia, profilaktyki ani wyleczenia jakiejkolwiek choroby. Produkty badawcze Peptidera są przeznaczone wyłącznie do użytku badawczego (RUO) i nie nadają się do spożycia przez ludzi.

Badania naukowe i dalsza lektura

1. Torres i in. — Mitochondrial unfolded protein response. Najnowszy przegląd mechanizmów UPRmt u C. elegans i ssaków. Przeczytaj przegląd

2. Jovaisaite i in. — The mitochondrial unfolded protein response, a conserved stress response pathway with implications in health and disease. Fundamentalny przegląd mitochondrialnego stresu proteotoksycznego. Przeczytaj publikację

3. Münch — The different axes of the mammalian mitochondrial unfolded protein response. O różnych szlakach UPRmt u ssaków. Zobacz przegląd

4. Wu i in. — Mitochondrial unfolded protein response transcription factor ATFS-1 promotes longevity. O ATFS-1 i sygnalizacji stresu mitochondrialnego w organizmach modelowych. Przeczytaj badanie

5. Liu i in. — The Mitochondrial Unfolded Protein Response: A Novel Therapeutic Target in Cardiovascular Diseases. O UPRmt w badaniach nad chorobami układu sercowo-naczyniowego. Przeczytaj przegląd

6. Chen i in. — UPRmt as a novel therapeutic target in neurological diseases. O UPRmt w modelach chorób neurologicznych. Przeczytaj przegląd

---

Kategoria:

Mitochondria i energia komórkowa

Powiązane produkty Peptidera:

SS-31
MOTS-c
NAD+

Zalecane linki wewnętrzne:

• PB-0156: Czym jest kardiolipina?

• PB-0157: Mitofagia i kontrola jakości mitochondriów

• PB-0158: Fuzja i podział mitochondriów

• PB-0159: Biogeneza mitochondriów

• NAD⁺ a komórkowy metabolizm energetyczny

• SS-31 a błony mitochondrialne