Fusão e divisão mitocondrial: funcionamento e investigação

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Fusão e divisão mitocondrial: como as células renovam continuamente a sua rede energética

Introdução

As mitocôndrias são frequentemente descritas como as centrais energéticas da célula. Esta imagem é útil, mas incompleta. As mitocôndrias não são estruturas estáticas que permanecem continuamente no mesmo lugar. Movem-se, mudam de forma, fundem-se umas com as outras e voltam a dividir-se.

A esta alteração contínua chama-se dinâmica mitocondrial.

Dois processos centrais são:

• fusão mitocondrial: duas mitocôndrias ligam-se uma à outra;

• divisão ou fissão mitocondrial: uma mitocôndria é dividida em unidades mitocondriais mais pequenas.

A fusão e a divisão influenciam a forma, a distribuição e a qualidade da rede mitocondrial. Estes processos funcionam em estreita articulação com o transporte mitocondrial, a mitofagia e a biogénese mitocondrial. Em conjunto, ajudam as células a adaptar-se a alterações nas necessidades energéticas, na carga metabólica e no stress celular.

Uma rede fortemente fundida não é automaticamente saudável e uma divisão intensa não é automaticamente prejudicial. A função biológica depende do tipo de célula, das condições e do equilíbrio entre ambos os processos.

O que é a dinâmica mitocondrial?

A dinâmica mitocondrial inclui a alteração contínua da:

• forma;

• tamanho;

• ligação entre si;

• posição;

• distribuição;

• estrutura da membrana;

• qualidade.

Ao microscópio, as mitocôndrias podem parecer pequenas estruturas individuais, organelos tubulares longos ou redes extensas e ramificadas.

A forma pode mudar rapidamente devido a:

• disponibilidade de nutrientes;

• nível de oxigénio;

• atividade física;

• divisão celular;

• stress oxidativo;

• danos mitocondriais;

• alterações nas necessidades energéticas.

A dinâmica mitocondrial inclui mais do que fusão e divisão. O transporte, a mitofagia e as alterações da membrana interna mitocondrial também fazem parte deste sistema.

O que é a fusão mitocondrial?

Durante a fusão mitocondrial, duas mitocôndrias aproximam-se e as suas membranas fundem-se.

Como as mitocôndrias têm uma membrana externa e uma membrana interna, a fusão ocorre em várias etapas:

1. As mitocôndrias aproximam-se umas das outras.

2. As membranas externas ligam-se.

3. As membranas externas fundem-se.

4. As membranas internas fundem-se.

5. O conteúdo mitocondrial pode ser parcialmente misturado.

Através da fusão, as mitocôndrias podem, entre outras coisas, trocar proteínas mitocondriais, lípidos e outros componentes.

Deste modo, uma mitocôndria com danos limitados pode ser temporariamente apoiada pela ligação a uma mitocôndria com melhor funcionamento.

A fusão contribui, assim, para a homogeneidade e a coesão funcional da rede mitocondrial.

Que proteínas regulam a fusão mitocondrial?

As principais proteínas de fusão são:

• Mitofusina 1 — MFN1;

• Mitofusina 2 — MFN2;

• Proteína 1 da atrofia óptica — OPA1.

A MFN1 e a MFN2 encontram-se principalmente na membrana externa mitocondrial.

A OPA1 encontra-se na membrana interna mitocondrial.

Estas proteínas pertencem à família das proteínas de ligação ao GTP do tipo dinamina. Utilizam a energia do GTP para permitir alterações nas membranas.

O papel da MFN1

A MFN1 apoia a ligação e a fusão das membranas externas mitocondriais.

A MFN1 pode formar ligações entre duas mitocôndrias e ajuda a aproximar suficientemente as membranas para permitir a fusão.

A atividade da MFN1 influencia:

• formação da rede mitocondrial;

• troca de conteúdo mitocondrial;

• fusão das membranas;

• adaptação mitocondrial às alterações metabólicas.

Quando a capacidade de fusão é fortemente reduzida, as mitocôndrias podem tornar-se mais fragmentadas.

O papel da MFN2

A MFN2 também apoia a fusão da membrana externa mitocondrial.

Além disso, a MFN2 é estudada devido a possíveis funções na:

• Transporte mitocondrial;

• regulação do cálcio;

• metabolismo energético;

• interações entre as mitocôndrias e o retículo endoplasmático;

• Controlo de qualidade mitocondrial.

As alterações no gene MFN2 podem estar associadas à doença de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2A, uma doença neurológica hereditária que afeta sobretudo os nervos periféricos.

Isto demonstra que a dinâmica das membranas mitocondriais pode ser importante para células com prolongamentos longos e elevadas exigências de transporte mitocondrial.

O papel da OPA1

A OPA1 apoia a fusão da membrana interna mitocondrial.

Além disso, a OPA1 desempenha um papel importante na:

• organização das cristas mitocondriais;

• estabilidade da membrana interna;

• produção de energia mitocondrial;

• regulação do citocromo c;

• respostas celulares ao stress.

As cristas são as pregas da membrana interna mitocondrial onde estão organizados componentes importantes da cadeia de transporte de eletrões e da ATP-sintase.

Assim, a OPA1 influencia não só a forma das mitocôndrias, mas também a arquitetura da membrana interna.

As mutações no OPA1 podem estar associadas à atrofia óptica autossómica dominante.

Porque é importante a fusão mitocondrial?

A fusão pode apoiar várias funções.

Troca de componentes mitocondriais

Através da fusão, os componentes mitocondriais podem espalhar-se por uma rede maior.

Isto pode contribuir para:

• distribuição das proteínas mitocondriais;

• troca de metabolitos;

• distribuição dos componentes da membrana;

• cooperação funcional.

Apoio em caso de danos limitados

Quando uma mitocôndria está parcialmente danificada, os componentes funcionais podem ser partilhados após a fusão.

Isto não significa que todos os danos mitocondriais sejam reparados pela fusão. As mitocôndrias gravemente danificadas devem, pelo contrário, ser isoladas e removidas.

Adaptação às necessidades energéticas

Uma rede mitocondrial mais interligada pode, em determinadas circunstâncias, estar associada a uma distribuição eficiente de energia.

No entanto, a forma ideal da rede varia consoante o tipo de célula e a situação metabólica.

O que é a fissão mitocondrial?

Na fissão mitocondrial, uma mitocôndria é dividida em duas ou mais unidades menores.

Este processo também é designado por fissão mitocondrial.

A fissão é necessária para:

• distribuição das mitocôndrias durante a divisão celular;

• transporte de mitocôndrias;

• adaptação da estrutura da rede;

• separação de partes mitocondriais danificadas;

• preparação para a mitofagia.

A fissão mitocondrial é por vezes descrita exclusivamente como prejudicial. Isso está incorreto.

A fissão normal é necessária para a organização celular e o controlo de qualidade mitocondrial. Podem surgir problemas quando a regulação permanece desequilibrada durante muito tempo.

O papel da DRP1

Uma proteína importante na fissão mitocondrial é:

Proteína 1 relacionada com a dinamina — DRP1

A DRP1 encontra-se predominantemente no citoplasma.

Quando uma mitocôndria tem de ser dividida, a DRP1 é recrutada para a membrana externa mitocondrial.

Aí, a DRP1 forma estruturas maiores, semelhantes a anéis ou espirais, em torno da mitocôndria.

Devido a alterações nestas estruturas proteicas, a membrana mitocondrial sofre uma constrição cada vez maior.

Por fim, as membranas mitocondriais separam-se.

A DRP1 é regulada por vários processos, incluindo:

• fosforilação;

• ubiquitinação;

• modificação por SUMO;

• interação com proteínas recetoras mitocondriais;

• alterações na energia celular e no stress.

Que proteínas ajudam a DRP1?

A DRP1 interage com várias proteínas da membrana externa mitocondrial.

Exemplos importantes são:

• MFF;

• FIS1;

• MiD49;

• MiD51.

Estas proteínas podem contribuir para o recrutamento e a organização da DRP1.

A função exata varia consoante o tipo de célula e a situação biológica.

Por isso, a fissão mitocondrial não é uma reação de uma única proteína, mas o resultado de uma rede molecular regulada.

Como é determinado o local de fissão?

A fissão não ocorre de forma aleatória.

Os pontos de contacto entre as mitocôndrias e o retículo endoplasmático podem ajudar a determinar onde uma mitocôndria será estrangulada.

O retículo endoplasmático pode organizar-se em torno de uma mitocôndria e provocar uma constrição inicial.

Em seguida, são recrutadas proteínas como a DRP1.

O citoesqueleto e as proteínas de actina também podem contribuir para a preparação do local de fissão.

Deste modo, forma-se um processo gradual:

1. seleção de uma região da membrana;

2. contacto com outras estruturas celulares;

3. constrição inicial;

4. recrutamento de proteínas de fissão;

5. maior constrição da membrana;

6. separação final.

Fissão e mitofagia

A fissão mitocondrial e a mitofagia estão estreitamente relacionadas.

Quando uma parte de uma mitocôndria fica danificada, a divisão pode ajudar a separar essa parte da rede que funciona melhor.

A parte danificada pode então ser selecionada para mitofagia.

Este processo pode ser representado da seguinte forma:

danos → separação → reconhecimento → mitofagia → degradação lisossómica

No entanto, a divisão não provoca automaticamente mitofagia.

Nem todas as mitocôndrias que se dividem são degradadas.

A célula utiliza sinais adicionais para determinar quais os componentes mitocondriais que devem ser preservados e quais devem ser removidos.

A fusão e a divisão funcionam em conjunto

A fusão e a divisão são por vezes descritas como processos opostos.

Biologicamente, formam um único sistema integrado.

A fusão pode:

• misturar o conteúdo mitocondrial;

• apoiar as ligações da rede;

• promover a cooperação funcional.

A divisão pode:

• distribuir as mitocôndrias;

• facilitar o transporte;

• isolar componentes danificados;

• apoiar a mitofagia.

Uma rede mitocondrial saudável alterna continuamente entre os dois estados.

O objetivo não é a fusão máxima nem a divisão máxima, mas um equilíbrio dinâmico adequado às necessidades da célula.

Forma mitocondrial e produção de energia

A forma das mitocôndrias está relacionada com a sua função, mas a relação é complexa.

Em algumas circunstâncias, as redes mitocondriais alongadas estão associadas a:

• distribuição eficiente de metabolitos;

• manutenção da produção de ATP;

• proteção contra a degradação;

• adaptação ao stresse energético.

Entre outras situações, podem ocorrer mais mitocôndrias fragmentadas em:

• divisão celular;

• maior mobilidade mitocondrial;

• preparação para a mitofagia;

• stresse agudo;

• necessidades energéticas alteradas.

Por isso, uma forma fragmentada não é automaticamente prova de danos mitocondriais.

O significado depende da causa, da duração e do contexto celular.

Dinâmica mitocondrial e stresse oxidativo

Durante a conversão normal de energia, as mitocôndrias produzem espécies reativas de oxigénio.

Em quantidades controladas, funcionam como moléculas de sinalização.

Pode ocorrer stresse oxidativo em caso de sobreprodução prolongada.

O stresse oxidativo pode influenciar:

• atividade da DRP1;

• fissão mitocondrial;

• potencial de membrana;

• proteínas mitocondriais;

• ADN mitocondrial;

• mitofagia.

Uma alteração prolongada em direção à fragmentação mitocondrial está associada, em vários modelos de investigação, a uma produção de energia alterada e a um aumento do stresse celular.

No entanto, isto não prova que a fragmentação seja sempre a causa inicial. A fragmentação também pode ser uma resposta adaptativa ou uma consequência de danos.

Dinâmica mitocondrial e envelhecimento biológico

Durante o envelhecimento biológico, podem ocorrer alterações em:

• produção de energia mitocondrial;

• forma mitocondrial;

• Mitofagia;

• função lisossómica;

• biogénese mitocondrial;

• equilíbrio oxidativo.

As alterações na regulação de MFN1, MFN2, OPA1 e DRP1 são estudadas como possíveis componentes das alterações mitocondriais associadas à idade.

No entanto, é demasiado simplista explicar o envelhecimento apenas por excesso de fissão ou falta de fusão.

O envelhecimento inclui vários processos interligados, entre os quais:

• danos no ADN;

• alterações epigenéticas;

• senescência celular;

• sinalização inflamatória;

• perda da proteostase;

• alterações no metabolismo energético.

A dinâmica mitocondrial constitui uma parte desta rede mais ampla.

Dinâmica mitocondrial nas células nervosas

Os neurónios têm uma estrutura particular.

Algumas extensões nervosas são muito longas. Por isso, as mitocôndrias têm de ser transportadas para locais onde é necessária muita energia, como as sinapses.

A fissão mitocondrial pode formar unidades mitocondriais mais pequenas, que podem ser transportadas mais facilmente através das extensões nervosas.

A fusão pode contribuir para:

• troca de conteúdo mitocondrial;

• manutenção da função da rede;

• Controlo de qualidade mitocondrial.

As alterações na dinâmica mitocondrial são estudadas no contexto de doenças neurodegenerativas.

As alterações genéticas em MFN2 e OPA1 mostram que a perturbação das proteínas de fusão pode ter consequências graves para determinados neurónios.

Dinâmica mitocondrial e o coração

As células do músculo cardíaco necessitam continuamente de grandes quantidades de ATP.

Por isso, as mitocôndrias ocupam uma grande parte do volume das células do músculo cardíaco.

A fusão mitocondrial, a fissão e a mitofagia são estudadas em:

• envelhecimento cardíaco;

• isquemia;

• lesão de reperfusão;

• insuficiência cardíaca;

• cardiomiopatia diabética;

• stress oxidativo.

Um bom equilíbrio pode contribuir para o controlo de qualidade das mitocôndrias e para a adaptação ao stress metabólico.

No entanto, o significado preciso da fusão e da fissão varia consoante a fase da doença e o modelo de investigação.

Dinâmica mitocondrial e saúde metabólica

As mitocôndrias desempenham um papel importante na:

• oxidação da glucose;

• oxidação dos ácidos gordos;

• flexibilidade metabólica;

• produção de calor;

• produção de ATP.

As alterações na forma das mitocôndrias são estudadas em:

• obesidade;

• resistência à insulina;

• diabetes tipo 2;

• síndrome metabólica;

• doença hepática metabólica associada ao fígado gordo.

A dinâmica mitocondrial responde a nutrientes e sinais metabólicos.

O resultado varia consoante o tecido.

Uma alteração nas células do fígado pode ter um significado diferente da mesma alteração nas células musculares, adiposas ou nervosas.

Dinâmica mitocondrial e tecido muscular

As células musculares adaptam-se à carga física.

O treino pode influenciar:

• biogénese mitocondrial;

• fusão mitocondrial;

• fissão mitocondrial;

• Mitofagia;

• capacidade oxidativa.

Durante o exercício, a necessidade de energia aumenta.

O treino repetido pode levar a adaptações na quantidade, estrutura e função das mitocôndrias.

A dinâmica mitocondrial faz parte desta adaptação.

A resposta depende de:

• tipo de treino;

• intensidade;

• duração;

• recuperação;

• idade;

• Saúde metabólica.

Uma maior fusão mitocondrial é sempre melhor?

Não.

Uma rede fortemente fundida pode ser funcional em determinadas circunstâncias, mas uma fusão excessiva também pode dificultar a separação e a remoção de componentes danificados.

Uma fissão insuficiente pode afetar:

• Transporte mitocondrial;

• Distribuição durante a divisão celular;

• Mitofagia;

• Controlo de qualidade mitocondrial.

Uma fissão excessiva também pode ser desfavorável quando conduz a uma fragmentação prolongada e à perda da função da rede.

O equilíbrio ideal é dinâmico e depende do contexto.

É possível influenciar terapeuticamente a fusão e a fissão?

Os investigadores estudam várias possibilidades de influenciar a dinâmica mitocondrial.

Entre os alvos estudados encontram-se:

• DRP1;

• MFN1;

• MFN2;

• OPA1;

• Estrutura da membrana mitocondrial;

• Mitofagia;

• Biogénese mitocondrial.

Estas estratégias encontram-se, em grande medida, numa fase pré-clínica ou numa fase translacional inicial.

Um problema importante é que as mesmas proteínas desempenham várias funções.

Inibir ou ativar uma via durante um período prolongado pode, por isso, causar efeitos inesperados.

Além disso, uma alteração que parece benéfica num órgão pode ter um efeito diferente noutro tecido.

Limitações da investigação atual

As limitações importantes incluem:

• Grande parte da investigação foi realizada em células e animais;

• A forma das mitocôndrias varia muito entre os tecidos;

• A fusão e a fissão mudam rapidamente;

• Uma observação pontual não mostra toda a dinâmica;

• A fragmentação mitocondrial não comprova automaticamente uma disfunção;

• As alterações moleculares nem sempre predizem os resultados clínicos;

• Os efeitos a longo prazo de uma modulação direcionada ainda não são suficientemente conhecidos.

Por conseguinte, os resultados da investigação devem ser avaliados com base no modelo utilizado, no método de medição e no contexto biológico.

Conclusão

As mitocôndrias formam uma rede em constante mudança.

Através da fusão mitocondrial, as mitocôndrias podem fundir parcialmente as suas membranas e o seu conteúdo. A MFN1 e a MFN2 apoiam sobretudo a fusão da membrana externa, enquanto a OPA1 é importante para a membrana interna e para a estrutura das cristas mitocondriais.

Através da fissão mitocondrial, as mitocôndrias podem ser distribuídas. A DRP1 desempenha aqui um papel central e interage com várias proteínas da membrana externa mitocondrial.

A fusão apoia, entre outras funções, a ligação da rede e a troca de componentes mitocondriais.

A fissão apoia, entre outras funções, o transporte e a distribuição das mitocôndrias, bem como a separação de componentes mitocondriais danificados.

Ambos os processos funcionam em conjunto com a mitofagia e a biogénese mitocondrial.

Por conseguinte, uma rede mitocondrial saudável não está maximamente fundida nem maximamente fragmentada. Adapta continuamente a sua estrutura às necessidades da célula.

Resumo

A fusão e a fissão mitocondriais são componentes centrais da dinâmica mitocondrial. MFN1, MFN2 e OPA1 apoiam a fusão. A DRP1 e vários recetores de membrana regulam a fissão. A fusão permite a troca e a formação de redes, enquanto a fissão contribui para o transporte, a distribuição e o controlo de qualidade mitocondrial. Um equilíbrio dinâmico entre ambos os processos apoia a adaptação das mitocôndrias às necessidades energéticas e ao stresse celular.

Aviso de isenção de responsabilidade sobre a investigação

Esta informação destina-se exclusivamente a fins educativos e científicos. Os mecanismos abordados não se destinam a constituir aconselhamento médico e não devem ser interpretados como diagnóstico, tratamento, prevenção ou cura comprovados de uma doença. Os produtos de investigação da Peptidera destinam-se exclusivamente a Research Use Only (RUO) e não se destinam ao consumo humano.

Investigação científica e leituras adicionais

1. Chen W. et al. — Mitochondrial dynamics in health and disease. Uma visão geral abrangente da fusão, fissão, mitofagia, transporte e funções mitocondriais. Leia a visão geral científica

2. Ni H.M. et al. — Mitochondrial dynamics and mitochondrial quality control. Sobre a cooperação entre fusão, fissão, transporte e mitofagia. Leia a visão geral completa da investigação

3. Chen H. e Chan D.C. — Mitochondrial dynamics: fusion, fission, movement and mitophagy. Uma visão geral fundamental da dinâmica mitocondrial e das doenças neurológicas. Consulte a publicação

4. Adebayo M. et al. — Mitochondrial Fusion and Fission: The Fine-Tune Balance for Cellular Homeostasis. Sobre a regulação molecular e a perturbação da dinâmica mitocondrial. Leia a revisão

5. Quiles J.M. e Gustafsson Å.B. — The role of mitochondrial fission in cardiovascular health and disease. Sobre a fissão mitocondrial no âmbito da investigação cardiovascular. Leia a revisão cardiovascular

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Categoria:

Mitocôndrias e energia celular

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