Resposta ao stress mitocondrial (UPRmt): o sistema de controlo de qualidade da célula | Peptidera
Introdução
As mitocôndrias são frequentemente descritas como as centrais energéticas da célula, mas a sua função vai muito além da simples produção de ATP. Regulam a homeostase do cálcio, o equilíbrio redox, a apoptose, a sinalização imunitária e a síntese de metabolitos importantes. Como as mitocôndrias estão continuamente expostas a stress oxidativo e a uma elevada atividade metabólica, ocorrem regularmente danos nas proteínas mitocondriais.
Para limitar estes danos, todas as células saudáveis dispõem de um sistema especializado de controlo de qualidade: a Resposta a Proteínas Mitocondriais Não Dobradas (UPRmt). Este mecanismo de proteção deteta proteínas mitocondriais incorretamente dobradas ou danificadas e ativa um extenso programa de reparação que procura preservar a função do organelo.
Nos últimos anos, o interesse pela UPRmt aumentou significativamente. Os investigadores têm encontrado cada vez mais associações entre uma resposta ao stress mitocondrial funcional e um envelhecimento saudável, flexibilidade metabólica, saúde cardiovascular e função neurológica.
O que é a UPRmt?
A Resposta a Proteínas Mitocondriais Não Dobradas é uma resposta intracelular ao stress que é ativada quando proteínas danificadas ou incorretamente dobradas se acumulam nas mitocôndrias.
Em condições normais, proteínas chaperonas especializadas asseguram que as novas proteínas mitocondriais sejam corretamente dobradas. Quando esta capacidade é excedida, surge stress proteotóxico.
A célula reage então através de:
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produção de proteínas chaperonas adicionais
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ativação de proteases mitocondriais
-
reparação de proteínas danificadas
-
remoção de mitocôndrias gravemente danificadas
-
estimulação da biogénese mitocondrial
-
adaptação temporária do metabolismo energético
O objetivo final é restaurar a homeostase mitocondrial.
Causas do stress mitocondrial
A UPRmt pode ser ativada por diversas formas de stress celular.
As causas importantes incluem:
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envelhecimento
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stress oxidativo
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danos no ADN
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isquemia-reperfusão
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inflamações
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doenças metabólicas
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obesidade
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diabetes
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doenças neurodegenerativas
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substâncias tóxicas
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determinados medicamentos
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hiperglicemia prolongada
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crónica inflamação
Ook intensieve lichamelijke training veroorzaakt tijdelijk mitochondriale stress. Dit wordt beschouwd als een fysiologische prikkel die uiteindelijk leidt tot adaptatie en verbetering van de mitochondriale functie.
Os principais intervenientes moleculares
Várias proteínas atuam em conjunto na rede da UPRmt.
HSP60
A Heat Shock Protein 60 é uma das principais chaperones mitocondriais.
Ajuda a dobrar novamente as proteínas mal dobradas de forma correta e impede que se agreguem irreversivelmente.
HSP10
A HSP10 atua em estreita colaboração com a HSP60.
Em conjunto, formam um complexo proteico no qual as proteínas danificadas podem recuperar a sua estrutura tridimensional correta.
ClpP
A ClpP é uma protease mitocondrial.
Quando as proteínas já não podem ser reparadas, são degradadas em fragmentos mais pequenos que podem posteriormente ser reciclados.
LONP1
A LONP1 remove proteínas mitocondriais oxidadas e danificadas.
Além disso, esta enzima desempenha um papel importante na manutenção do ADN mitocondrial.
ATF5
Nos mamíferos, o ATF5 é considerado um fator de transcrição central na UPRmt. Quando ocorre stress mitocondrial, o ATF5 estimula a expressão de genes que codificam chaperones, proteases e outras proteínas protetoras, desencadeando o programa de recuperação.
Comunicação entre as mitocôndrias e o núcleo celular
A UPRmt mostra que as mitocôndrias não funcionam de forma isolada.
Quando surge stress, as mitocôndrias enviam sinais para o núcleo celular.
O núcleo reage de seguida, ativando centenas de genes protetores.
Como consequência, aumenta a produção de:
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HSP60
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HSP10
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ClpP
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LONP1
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enzimas antioxidantes
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mecanismos de reparação do ADN
-
proteínas de controlo de qualidade mitocondrial
Esta comunicação contínua é designada por sinalização mitocondrial-nuclear e é essencial para a manutenção de uma célula saudável.
Relação com o envelhecimento
Um dos aspetos mais estudados da UPRmt é a sua relação com o envelhecimento saudável.
Com o avanço da idade, surgem:
-
mais mutações no ADN mitocondrial
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maior produção de ROS
-
produção reduzida de ATP
-
diminuição da mitofagia
-
controlo de qualidade das proteínas mais lento
Quando a UPRmt não responde adequadamente, as mitocôndrias danificadas acumulam-se. Isto pode contribuir para a perda da função celular e para doenças relacionadas com a idade.
Estudos experimentais em animais mostram que uma UPRmt bem regulada está associada a uma melhor qualidade mitocondrial e a uma maior longevidade saudável. No entanto, a transposição destas conclusões para os seres humanos ainda é objeto de investigação em curso.
UPRmt e saúde metabólica
Uma UPRmt funcional contribui para a manutenção da flexibilidade metabólica. Quando as mitocôndrias ficam danificadas, a eficiência da produção de ATP diminui e ocorre frequentemente um aumento da formação de espécies reativas de oxigénio (ROS). Se esta situação persistir durante um período prolongado, pode provocar resistência à insulina, redução da oxidação dos ácidos gordos e uma perturbação do metabolismo da glicose.
A investigação experimental sugere que uma UPRmt adequadamente ativada ajuda a reparar ou substituir mitocôndrias danificadas, permitindo às células manter melhor o seu metabolismo energético. Isto torna a UPRmt uma importante área de investigação no âmbito da obesidade, da diabetes tipo 2 e da síndrome metabólica.
Relação com a mitofagia
A UPRmt atua em estreita colaboração com a mitofagia, o processo através do qual as mitocôndrias gravemente danificadas são removidas seletivamente. Quando a reparação já não é possível, estas mitocôndrias são degradadas e substituídas por exemplares recém-formados.
Esta cooperação impede a acumulação de mitocôndrias disfuncionais e contribui para uma população mitocondrial saudável. Uma perturbação deste equilíbrio está associada a diversas doenças relacionadas com a idade.
Relação com NAD+, AMPK e SIRT1
Várias vias de sinalização celular influenciam a resposta mitocondrial ao stress.
NAD+
O NAD+ desempenha um papel central no metabolismo energético e apoia enzimas envolvidas na reparação do ADN e na função mitocondrial. A diminuição dos níveis de NAD+ está associada ao envelhecimento e à redução da capacidade mitocondrial.
AMPK
A AMPK funciona como o sensor energético da célula. Quando o estado energético é baixo, a AMPK estimula processos que produzem ATP e promove a biogénese mitocondrial e o controlo de qualidade.
SIRT1
A SIRT1 é uma enzima dependente de NAD+ que, entre outras funções, está envolvida na regulação do PGC-1α, um importante regulador da biogénese mitocondrial. A interação entre a SIRT1, a AMPK e a UPRmt constitui uma importante área de investigação no âmbito de um envelhecimento saudável e da saúde metabólica.
UPRmt e saúde cardiovascular
As células do músculo cardíaco contêm um número excecionalmente elevado de mitocôndrias devido às suas elevadas necessidades energéticas. Os danos nestas mitocôndrias podem contribuir para uma redução da força de contração e para uma maior suscetibilidade a lesões isquémicas.
A investigação mostra que a UPRmt pode desempenhar um papel protetor durante e após a isquemia-reperfusão. Ao reparar ou eliminar mais rapidamente as proteínas danificadas, pode preservar melhor a função mitocondrial. Embora estes resultados sejam promissores, é necessária investigação clínica adicional antes de se poderem tirar conclusões para a prática médica diária.
UPRmt e doenças neurodegenerativas
Os neurónios dependem fortemente de mitocôndrias saudáveis para obter energia. Uma perturbação do controlo de qualidade mitocondrial está a ser investigada em doenças como:
-
doença de Alzheimer
-
doença de Parkinson
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esclerose lateral amiotrófica (ELA)
-
doença de Huntington
Em modelos experimentais, verifica-se que uma resposta ao stress mitocondrial bem regulada pode limitar a acumulação de proteínas danificadas. Ainda não foi estabelecido se a modulação direcionada da UPRmt oferece benefícios terapêuticos nos seres humanos.
Influência do exercício físico
A prática regular de exercício físico provoca uma sobrecarga mitocondrial temporária. Este stress controlado ativa vários mecanismos de adaptação, incluindo a UPRmt.
Após a recuperação, aumenta frequentemente:
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biogénese mitocondrial
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capacidade oxidativa
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queima de gordura
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Produção de ATP
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resistência ao stress oxidativo
Este é um exemplo de hormese: uma quantidade limitada de stress acaba por conduzir a uma adaptação biológica benéfica.
Segurança e limitações da investigação atual
Embora a UPRmt receba muita atenção na investigação mitocondrial, muitos resultados ainda se encontram numa fase pré-clínica. Uma parte considerável do conhecimento provém de estudos com culturas celulares ou animais de laboratório.
Além disso, a UPRmt não é um processo que deva ser ativado de forma ilimitada. Tanto uma ativação insuficiente como uma ativação excessiva podem ter consequências adversas para o equilíbrio celular. O objetivo é uma homeostase bem regulada, não uma resposta permanente ao stress.
Por conseguinte, atualmente não existem orientações médicas que recomendem intervenções específicas para ativar seletivamente a UPRmt fora do contexto da investigação científica.
Conclusão
A UPRmt está ligada a outros processos importantes, como a mitofagia, a biogénese mitocondrial, a sinalização dependente de NAD+, a AMPK e a SIRT1. Por isso, constitui uma área de investigação importante no âmbito do envelhecimento, da saúde metabólica, das doenças cardiovasculares e das doenças neurodegenerativas.
Embora os conhecimentos científicos estejam a aumentar rapidamente, é necessária mais investigação clínica em humanos para determinar como estes conhecimentos poderão ser aplicados terapeuticamente no futuro.
Palavras-chave secundárias
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UPRmt
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resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas
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controlo da qualidade mitocondrial
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homeostase mitocondrial
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mitofagia
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biogénese mitocondrial
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NAD+
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AMPK
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SIRT1
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Produção de ATP
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stress oxidativo
-
mitocôndrias
Categoria
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Nome do ficheiro de imagem
PB-0245-mitochondriale-stressrespons-uprmt-peptidera.jpg
Texto alternativo
Ilustração da resposta ao stress mitocondrial (UPRmt), com mitocôndrias, controlo da qualidade das proteínas, chaperones e vias de sinalização celular.
Referências científicas
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