NAD⁺ e sirtuínas: energia e envelhecimento celular
NAD⁺ e sirtuínas: como a energia celular está ligada à resposta ao stress e à investigação do envelhecimento
Introdução
As células precisam responder continuamente a mudanças. A disponibilidade de nutrientes, atividade física, stress oxidativo, danos no ADN e alterações na necessidade energética podem influenciar o metabolismo celular.
Uma ligação importante entre o estado energético de uma célula e a regulação dos processos celulares é feita pelas sirtuínas.
As sirtuínas são uma família de enzimas que dependem do nicotinamida adenina dinucleótido, mais conhecido como NAD⁺, para a sua atividade.
Como o NAD⁺ está intimamente ligado ao metabolismo energético celular, as sirtuínas podem ligar a informação sobre o estado metabólico de uma célula a processos como:
-
regulação genética;
-
função mitocondrial;
-
reparação do DNA;
-
resposta ao stress oxidativo;
-
metabolismo de gorduras e glicose;
-
adaptação celular.
A relação entre NAD⁺ e sirtuínas é amplamente estudada na biologia molecular, ciência mitocondrial e pesquisa sobre envelhecimento biológico.
Este artigo discute o que são as sirtuínas, como utilizam o NAD⁺ e o que a ciência atual diz sobre o seu possível papel na saúde celular.
O que são sirtuínas?
As sirtuínas são enzimas que podem remover certos grupos químicos das proteínas.
Uma atividade importante é a remoção de grupos acetilo. Este processo é chamado desacetilação.
A acetilação e desacetilação podem influenciar:
-
atividade das proteínas;
-
localização das proteínas;
-
estabilidade das proteínas;
-
expressão génica;
-
sinalização metabólica.
Em humanos, foram identificadas sete sirtuínas:
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SIRT1;
-
SIRT2;
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SIRT3;
-
SIRT4;
-
SIRT5;
-
SIRT6;
-
SIRT7.
Cada sirtuína tem uma localização celular e função biológica próprias.
Algumas localizam-se principalmente no núcleo celular, outras no citoplasma ou nas mitocôndrias.
Por que as sirtuínas precisam de NAD⁺?
As sirtuínas pertencem às enzimas dependentes de NAD⁺.
Durante a sua atividade enzimática, utilizam o NAD⁺ como substrato.
Isto distingue as sirtuínas de muitas outras enzimas desacetilases.
A reação ocorre simplificadamente da seguinte forma:
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uma proteína contém um grupo acetilo;
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uma sirtuína liga-se à proteína;
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o NAD⁺ é utilizado;
-
o grupo acetilo é removido;
-
nicotinamida e outros produtos da reação são formados;
-
a função ou atividade da proteína pode mudar.
Como o NAD⁺ é necessário para esta reação, a disponibilidade de NAD⁺ pode influenciar a atividade de certas sirtuínas.
No entanto, a relação não é completamente linear. A expressão génica, a quantidade de enzimas, o tipo celular e as condições metabólicas também desempenham um papel.
NAD⁺ como sensor metabólico
O NAD⁺ está intimamente ligado à conversão de nutrientes em energia.
Durante reações metabólicas, o NAD⁺ pode aceitar eletrões e ser convertido em NADH.
A relação entre NAD⁺ e NADH é influenciada por:
-
metabolismo da glucose;
-
oxidação de ácidos gordos;
-
disponibilidade de oxigénio;
-
atividade mitocondrial;
-
esforço físico;
-
disponibilidade de energia.
Como as sirtuínas utilizam NAD⁺, são por vezes descritas como sensores metabólicos.
Este termo significa que as sirtuínas podem ligar informação metabólica a alterações na atividade proteica e regulação genética.
As sirtuínas não medem o estado energético como um instrumento eletrónico. A sua atividade é influenciada pelas condições bioquímicas dentro da célula.
SIRT1: a sirtuína mais estudada
A SIRT1 é uma das sirtuínas humanas mais amplamente estudadas.
A enzima localiza-se principalmente no núcleo celular, mas também pode estar noutras partes da célula.
A SIRT1 é estudada devido à possível implicação em:
-
regulação metabólica;
-
biogénese mitocondrial;
-
metabolismo da glucose;
-
metabolismo de ácidos gordos;
-
sinalização inflamatória;
-
reparação do DNA;
-
resposta ao stress celular.
A SIRT1 pode influenciar vários fatores de transcrição e proteínas reguladoras.
Uma área de investigação conhecida é a interação entre SIRT1 e PGC-1α.
SIRT1 e PGC-1α
PGC-1α significa coativador 1-alfa do recetor ativado por proliferador de peroxissoma gama.
É um regulador importante da adaptação metabólica e da biogénese mitocondrial.
O PGC-1α pode influenciar genes envolvidos em:
-
produção de energia mitocondrial;
-
oxidação de ácidos gordos;
-
metabolismo oxidativo;
-
adaptação ao treino de resistência;
-
produção de calor.
A SIRT1 pode desacetilar o PGC-1α em certas condições.
Esta alteração pode afetar a atividade do PGC-1α.
Isto descreve frequentemente a seguinte via de investigação:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptação mitocondrial
Esta via é biologicamente interessante, mas não constitui um simples interruptor liga-desliga.
A biogénese mitocondrial é regulada por uma rede extensa de enzimas, fatores de transcrição e sinais metabólicos.
SIRT3 e função mitocondrial
A SIRT3 localiza-se principalmente nas mitocôndrias.
A enzima pode influenciar várias proteínas mitocondriais.
As funções estudadas são:
-
oxidação de ácidos gordos;
-
ciclo do ácido cítrico;
-
cadeia de transporte de eletrões;
-
reações antioxidantes;
-
adaptação metabólica.
A SIRT3 pode desacetilar certas enzimas mitocondriais.
Isto pode alterar a sua atividade.
Uma proteína muito estudada é a manganês-superóxido dismutase, ou MnSOD.
MnSOD ajuda na conversão de certos compostos reativos de oxigénio.
Através desta via investiga-se se a SIRT3 está envolvida na resposta mitocondrial ao stress oxidativo.
Os efeitos reais provavelmente diferem entre tipos de células e condições biológicas.
SIRT2: citoplasma e divisão celular
A SIRT2 localiza-se principalmente no citoplasma, mas pode também estar presente no núcleo celular durante certas fases do ciclo celular.
As funções estudadas são:
-
regulação do citoesqueleto;
-
divisão celular;
-
metabolismo da glucose;
-
processos neuronais;
-
resposta ao stress celular.
A SIRT2 pode desacetilar várias proteínas, incluindo a tubulina.
A tubulina é um componente importante dos microtúbulos.
Os microtúbulos suportam, entre outras coisas:
-
estrutura celular;
-
transporte dentro da célula;
-
distribuição dos cromossomas durante a divisão celular.
O significado biológico exato da SIRT2 varia consoante o tecido e o modelo de investigação.
SIRT4 e regulação metabólica
A SIRT4 localiza-se nas mitocôndrias.
A enzima está a ser estudada em relação a:
-
metabolismo de aminoácidos;
-
metabolismo de ácidos gordos;
-
sinalização da insulina;
-
regulação mitocondrial.
A SIRT4 tem propriedades enzimáticas diferentes da SIRT1 e SIRT3.
Nem todas as sirtuínas funcionam exclusivamente como desacetilases clássicas.
Algumas também podem influenciar outras modificações químicas das proteínas.
Isto mostra que a família das sirtuínas é biologicamente versátil.
SIRT5 e regulação de proteínas mitocondriais
A SIRT5 localiza-se principalmente nas mitocôndrias.
A enzima pode remover vários grupos químicos das proteínas.
Os processos estudados são:
-
ciclo da ureia;
-
metabolismo de aminoácidos;
-
oxidação de ácidos gordos;
-
stress oxidativo;
-
produção de energia mitocondrial.
A SIRT5 está a ser estudada, entre outras coisas, pela desuccinilação.
Isto envolve a remoção de grupos succinil de proteínas.
Estas modificações podem afetar a atividade das enzimas metabólicas.
SIRT6 e estabilidade do DNA
A SIRT6 localiza-se principalmente no núcleo celular.
A enzima está a ser estudada devido à possível participação em:
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reparação do DNA;
-
regulação da cromatina;
-
estabilidade dos telómeros;
-
metabolismo da glucose;
-
sinalização inflamatória.
A SIRT6 pode influenciar as histonas.
As histonas são proteínas em torno das quais o DNA está organizado.
Alterações químicas nas histonas podem influenciar a acessibilidade da informação genética.
Por isso, a SIRT6 pode estar envolvida na regulação da atividade génica.
Muito do conhecimento sobre a SIRT6 provém de modelos experimentais.
SIRT7 e o nucléolo
A SIRT7 localiza-se principalmente no nucléolo.
O nucléolo é uma estrutura no núcleo celular envolvida na produção de componentes ribossómicos.
A SIRT7 está a ser estudada em relação a:
-
biogénese ribossómica;
-
síntese proteica;
-
stress celular;
-
reparação do DNA;
-
regulação da expressão génica.
O campo de investigação sobre a SIRT7 é menos extenso do que o da SIRT1 e SIRT3.
NAD⁺, sirtuínas e biogénese mitocondrial
As mitocôndrias são estruturas celulares dinâmicas.
As células podem ajustar a capacidade mitocondrial em resposta a mudanças na necessidade de energia.
O esforço físico é um exemplo conhecido.
Durante o treino de resistência, a necessidade de energia das células musculares aumenta.
Isto ativa várias vias de sinalização.
Os fatores estudados são:
-
AMPK;
-
PGC-1α;
-
sinalização dependente de cálcio;
-
metabolismo do NAD⁺;
-
SIRT1.
Estas vias podem contribuir para alterações na capacidade mitocondrial.
É importante destacar que as sirtuínas são apenas uma parte desta extensa rede reguladora.
NAD⁺, sirtuínas e stress oxidativo
O stress oxidativo ocorre quando a produção de moléculas reativas excede a capacidade dos sistemas de proteção celular.
As sirtuínas podem influenciar certas proteínas envolvidas em:
-
atividade enzimática antioxidante;
-
eficiência mitocondrial;
-
resposta ao stress;
-
mecanismos de reparação.
O SIRT3 é estudado, por exemplo, devido a possíveis interações com enzimas antioxidantes mitocondriais.
O SIRT1 pode influenciar fatores de transcrição envolvidos em respostas ao stress celular.
Estes processos são complexos.
Uma maior atividade da sirtuína não significa automaticamente que todo o dano oxidativo é evitado.
NAD⁺, sirtuínas e reparação do ADN
Diferentes sirtuínas são estudadas em relação à reparação do ADN.
SIRT1, SIRT6 e SIRT7 podem influenciar proteínas envolvidas em:
-
detecção de danos no ADN;
-
organização da cromatina;
-
reparação de quebras no ADN;
-
estabilidade do material genético.
Além disso, as enzimas PARP também utilizam NAD⁺.
Isto cria uma possível ligação entre:
-
disponibilidade de NAD⁺;
-
atividade PARP;
-
atividade da sirtuína;
-
reparação do ADN.
Estas famílias de enzimas não funcionam de forma independente.
Fazem parte de redes celulares extensas.
Sirtuínas e sinalização inflamatória
A atividade inflamatória crónica de baixo grau é estudada como uma característica do envelhecimento biológico.
O SIRT1 pode influenciar certas vias de sinalização relacionadas com a inflamação.
Uma via muito estudada é o NF-κB.
O NF-κB é um fator de transcrição envolvido na regulação de vários genes inflamatórios.
Em modelos experimentais, o SIRT1 pode influenciar certos componentes do NF-κB.
O significado disto nos humanos depende de:
-
tipo de tecido;
-
estado imunitário;
-
saúde metabólica;
-
idade;
-
presença de doença.
Por isso, as sirtuínas não devem ser consideradas simples anti-inflamatórios.
Sirtuínas e flexibilidade metabólica
A flexibilidade metabólica é a capacidade do corpo de ajustar o uso das fontes de energia.
Dependendo das circunstâncias, as células podem utilizar mais:
-
glicose;
-
ácidos gordos;
-
aminoácidos;
-
reservas de energia armazenadas.
SIRT1 e SIRT3 são estudados em relação à adaptação metabólica.
Os processos possivelmente envolvidos são:
-
oxidação de ácidos gordos;
-
atividade mitocondrial;
-
produção de glucose;
-
reações de poupança de energia.
A flexibilidade metabólica total é, no entanto, influenciada por muitos fatores.
Exemplos são:
-
atividade física;
-
massa muscular;
-
nutrição;
-
sensibilidade à insulina;
-
sono;
-
idade.
Sirtuínas e envelhecimento biológico
O interesse pelas sirtuínas surgiu parcialmente devido à investigação sobre longevidade em organismos simples.
Estudos em leveduras, vermes e outros modelos investigaram se alterações na atividade das sirtuínas poderiam influenciar a longevidade e a resistência ao stress.
Os resultados mostraram depender de:
-
tipo de organismo;
-
background genético;
-
condições experimentais;
-
estado nutricional.
Os resultados em organismos simples não podem ser diretamente traduzidos para a longevidade humana.
Nos humanos, investiga-se sobretudo como as sirtuínas se relacionam com:
-
saúde metabólica;
-
função mitocondrial;
-
estabilidade do ADN;
-
stress celular;
-
alterações relacionadas com a idade.
Não há evidência de que a ativação de uma única sirtuína possa parar o envelhecimento humano.
Restrição calórica e sirtuínas
A restrição calórica significa uma redução prolongada da ingestão de energia sem desnutrição.
Em vários modelos de investigação, a restrição calórica pode influenciar vias metabólicas de sinalização.
As vias investigadas são:
-
AMPK;
-
mTOR;
-
sinalização da insulina;
-
metabolismo do NAD⁺;
-
sirtuínas.
Alguns estudos sugerem que alterações na disponibilidade de NAD⁺ podem contribuir para certas respostas celulares.
Os efeitos nos humanos são complexos.
A restrição energética prolongada pode também ter desvantagens, incluindo perda de massa muscular ou défices quando não é realizada cuidadosamente.
Atividade física e investigação sobre sirtuínas
A atividade física afeta vários sistemas metabólicos.
O treino pode contribuir para:
-
maior capacidade mitocondrial;
-
melhor sensibilidade à insulina;
-
alterações na oxidação de ácidos gordos;
-
adaptação do tecido muscular;
-
condição cardiovascular.
Os investigadores estudam se as alterações no metabolismo do NAD⁺ e na atividade das sirtuínas fazem parte dessas adaptações ao treino.
Os efeitos do exercício são causados por uma rede extensa de sinais.
Eles não podem ser atribuídos a uma única enzima isolada.
O que mostra a investigação humana?
A investigação humana sobre NAD⁺ e sirtuínas ainda está em desenvolvimento.
Os estudos investigam, entre outros, precursores do NAD⁺ como:
-
nicotinamida ribosídeo;
-
nicotinamida mononucleótido;
-
nicotinamida.
Alguns estudos mostram alterações nos metabolitos relacionados com o NAD.
Os efeitos na atividade das sirtuínas em órgãos humanos específicos são difíceis de medir diretamente.
Os resultados clínicos não são consistentes.
As áreas estudadas são:
-
função muscular;
-
sensibilidade à insulina;
-
metabolismo energético;
-
marcadores cardiovasculares;
-
desempenho físico.
São necessários mais estudos prolongados e em grande escala.
Limitações da investigação atual
Muito do conhecimento sobre sirtuínas provém de:
-
culturas celulares;
-
investigação em leveduras;
-
modelos animais;
-
organismos geneticamente modificados.
Estes modelos são importantes para compreender os mecanismos.
No entanto, não prevêem automaticamente os efeitos nos humanos.
Além disso, as sirtuínas podem ter diferentes funções dependendo de:
-
tipo celular;
-
tecido;
-
idade;
-
estado metabólico;
-
contexto biológico.
Um efeito que parece benéfico num modelo de investigação pode ser diferente noutra situação.
Segurança e estado da investigação
Compostos relacionados com NAD⁺ e sirtuínas são estudados na bioquímica e medicina molecular.
Os efeitos podem depender de:
-
composto utilizado;
-
concentração;
-
duração da investigação;
-
forma de administração;
-
saúde individual;
-
uso simultâneo de medicação.
Os produtos de investigação não se destinam a substituir o tratamento médico.
Pessoas com problemas de saúde ou que tomam medicação devem discutir decisões médicas com um médico qualificado.
Conclusão
As sirtuínas são enzimas dependentes de NAD⁺ envolvidas em vários processos celulares.
As sete sirtuínas humanas têm diferentes localizações e funções.
Os processos estudados incluem:
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produção de energia mitocondrial;
-
adaptação metabólica;
-
reparação do DNA;
-
regulação genética;
-
resposta ao stress oxidativo;
-
envelhecimento celular.
NAD⁺ constitui uma ligação biológica entre o estado energético de uma célula e certas reações enzimáticas reguladoras.
A relação entre NAD⁺ e sirtuínas é, no entanto, complexa.
Uma alteração no NAD⁺ não significa automaticamente que todas as sirtuínas são ativadas ou que os processos de envelhecimento são revertidos.
Embora a investigação pré-clínica tenha identificado muitos mecanismos interessantes, é necessária mais investigação em humanos.
NAD⁺ e sirtuínas constituem, por isso, uma área importante de investigação na biologia celular, mas não são um método comprovado para parar o envelhecimento humano.
Resumo
Sirtuínas:
-
são enzimas dependentes de NAD⁺;
-
existem em humanos desde a SIRT1 até à SIRT7;
-
encontram-se em diferentes partes da célula;
-
influenciam proteínas através da desacetilação e outras reações;
-
são estudadas em relação às mitocôndrias;
-
podem estar envolvidas na adaptação metabólica;
-
desempenham um papel possível na reparação do DNA;
-
são estudadas no âmbito da ciência do envelhecimento biológico;
-
exigem investigação clínica adicional.