NAD⁺ e sirtuínas: energia e envelhecimento celular
Introdução
As células têm de responder continuamente às mudanças. A disponibilidade de nutrientes, a atividade física, o stress oxidativo, os danos no ADN e as alterações nas necessidades energéticas podem influenciar o metabolismo celular.
As sirtuínas constituem uma ligação importante entre o estado energético de uma célula e a regulação dos processos celulares.
As sirtuínas são uma família de enzimas cuja atividade depende do dinucleótido de nicotinamida e adenina, mais conhecido como NAD⁺.
Uma vez que o NAD⁺ está estreitamente ligado à gestão energética celular, as sirtuínas podem associar informações sobre o estado metabólico de uma célula a processos como:
-
regulação genética;
-
função mitocondrial;
-
reparação do ADN;
-
resposta ao stress oxidativo;
-
metabolismo das gorduras e da glicose;
-
adaptação celular.
A relação entre o NAD⁺ e as sirtuínas é amplamente estudada no âmbito da biologia molecular, da ciência mitocondrial e da investigação sobre o envelhecimento biológico.
Este artigo aborda o que são as sirtuínas, como utilizam o NAD⁺ e o que a ciência atual afirma sobre o seu possível papel na saúde celular.
O que são as sirtuínas?
As sirtuínas são enzimas que podem remover determinados grupos químicos das proteínas.
Uma atividade importante é a remoção de grupos acetilo. Este processo é denominado desacetilação.
A acetilação e a desacetilação podem influenciar:
-
atividade das proteínas;
-
localização das proteínas;
-
estabilidade das proteínas;
-
expressão genética;
-
sinalização metabólica.
Nos seres humanos, foram identificadas sete sirtuínas:
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SIRT1;
-
SIRT2;
-
SIRT3;
-
SIRT4;
-
SIRT5;
-
SIRT6;
-
SIRT7.
Cada sirtuína tem uma localização celular e uma função biológica próprias.
Algumas encontram-se sobretudo no núcleo celular, enquanto outras se encontram no citoplasma ou nas mitocôndrias.
Porque é que as sirtuínas precisam de NAD⁺?
As sirtuínas pertencem às enzimas dependentes de NAD⁺.
Durante a sua atividade enzimática, utilizam o NAD⁺ como substrato.
Isto distingue as sirtuínas de muitas outras enzimas desacetilases.
A reação ocorre, de forma simplificada, da seguinte forma:
-
uma proteína contém um grupo acetilo;
-
uma sirtuína liga-se à proteína;
-
o NAD⁺ é utilizado;
-
o grupo acetilo é removido;
-
formam-se nicotinamida e outros produtos da reação;
-
a função ou a atividade da proteína pode alterar-se.
Uma vez que o NAD⁺ é necessário para esta reação, a disponibilidade de NAD⁺ pode influenciar a atividade de determinadas sirtuínas.
No entanto, a relação não é totalmente linear. A expressão genética, a quantidade de enzimas, o tipo de célula e as condições metabólicas também desempenham um papel.
NAD⁺ como sensor metabólico
O NAD⁺ está estreitamente ligado à conversão de nutrientes em energia.
Durante as reações metabólicas, o NAD⁺ pode aceitar eletrões e ser convertido em NADH.
A proporção entre NAD⁺ e NADH é influenciada por:
-
metabolismo da glucose;
-
oxidação de ácidos gordos;
-
disponibilidade de oxigénio;
-
atividade mitocondrial;
-
exercício físico;
-
disponibilidade de energia.
Como as sirtuínas utilizam NAD⁺, são por vezes descritas como sensores metabólicos.
Este termo significa que as sirtuínas podem associar informações metabólicas a alterações na atividade das proteínas e na regulação génica.
As sirtuínas não medem o estado energético como um instrumento de medição eletrónico. A sua atividade é influenciada pelas condições bioquímicas no interior da célula.
SIRT1: a sirtuína mais estudada
A SIRT1 é uma das sirtuínas humanas mais extensivamente estudadas.
A enzima localiza-se principalmente no núcleo celular, mas também pode ocorrer noutras partes da célula.
A SIRT1 é estudada devido ao seu possível envolvimento em:
-
regulação metabólica;
-
biogénese mitocondrial;
-
metabolismo da glucose;
-
metabolismo dos ácidos gordos;
-
sinalização inflamatória;
-
reparação do ADN;
-
resposta celular ao stress.
A SIRT1 pode influenciar vários fatores de transcrição e proteínas reguladoras.
Uma área de investigação conhecida é a interação entre SIRT1 e PGC-1α.
SIRT1 e PGC-1α
PGC-1α significa coativador 1-alfa do recetor gama ativado pelo proliferador de peroxissomas.
É um regulador importante da adaptação metabólica e da biogénese mitocondrial.
A PGC-1α pode influenciar genes envolvidos em:
-
produção de energia mitocondrial;
-
oxidação de ácidos gordos;
-
metabolismo oxidativo;
-
adaptação ao treino de resistência;
-
produção de calor.
A SIRT1 pode desacetilar a PGC-1α em determinadas condições.
Esta alteração pode influenciar a atividade da PGC-1α.
Por isso, é frequentemente descrita a seguinte via de investigação:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → adaptação mitocondrial
Esta via é biologicamente interessante, mas não constitui um simples interruptor de ligar e desligar.
A biogénese mitocondrial é regulada por uma extensa rede de enzimas, fatores de transcrição e sinais metabólicos.
SIRT3 e função mitocondrial
A SIRT3 localiza-se principalmente nas mitocôndrias.
A enzima pode influenciar várias proteínas mitocondriais.
As funções estudadas incluem:
-
oxidação de ácidos gordos;
-
ciclo do ácido cítrico;
-
cadeia de transporte de eletrões;
-
respostas antioxidantes;
-
adaptação metabólica.
A SIRT3 pode desacetilar determinadas enzimas mitocondriais.
Deste modo, a sua atividade pode alterar-se.
Uma proteína muito estudada é a superóxido dismutase de manganês, ou MnSOD.
A MnSOD ajuda na conversão de determinados compostos reativos de oxigénio.
Esta via é estudada para determinar se a SIRT3 está envolvida na resposta mitocondrial ao stress oxidativo.
Os efeitos efetivos diferem provavelmente entre tipos de células e condições biológicas.
SIRT2: citoplasma e divisão celular
A SIRT2 encontra-se principalmente no citoplasma, mas durante determinadas fases do ciclo celular também pode estar presente no núcleo celular.
As funções estudadas incluem:
-
regulação do citoesqueleto;
-
divisão celular;
-
metabolismo da glucose;
-
processos neuronais;
-
resposta celular ao stress.
A SIRT2 pode desacetilar várias proteínas, incluindo a tubulina.
A tubulina é um componente importante dos microtúbulos.
Os microtúbulos contribuem, entre outras funções, para:
-
estrutura celular;
-
transporte no interior da célula;
-
distribuição dos cromossomas durante a divisão celular.
O significado biológico exato da SIRT2 varia consoante o tecido e o modelo de investigação.
A SIRT4 e a regulação metabólica
A SIRT4 encontra-se nas mitocôndrias.
A enzima é estudada em relação com:
-
metabolismo dos aminoácidos;
-
metabolismo dos ácidos gordos;
-
sinalização da insulina;
-
regulação mitocondrial.
A SIRT4 tem propriedades enzimáticas diferentes das da SIRT1 e da SIRT3.
Nem todas as sirtuínas funcionam exclusivamente como desacetilases clássicas.
Algumas também podem influenciar outras modificações químicas das proteínas.
Isto demonstra que a família das sirtuínas é biologicamente versátil.
A SIRT5 e a regulação das proteínas mitocondriais
A SIRT5 encontra-se principalmente nas mitocôndrias.
A enzima pode remover diferentes grupos químicos das proteínas.
Os processos estudados incluem:
-
ciclo da ureia;
-
metabolismo dos aminoácidos;
-
oxidação de ácidos gordos;
-
stress oxidativo;
-
produção de energia mitocondrial.
A SIRT5 é, entre outros aspetos, estudada devido à desuccinilação.
Neste processo, os grupos succinilo são removidos das proteínas.
Estas modificações podem influenciar a atividade das enzimas metabólicas.
A SIRT6 e a estabilidade do ADN
A SIRT6 encontra-se principalmente no núcleo celular.
A enzima é estudada devido ao seu possível envolvimento em:
-
reparação do ADN;
-
regulação da cromatina;
-
estabilidade dos telómeros;
-
metabolismo da glucose;
-
sinalização inflamatória.
A SIRT6 pode influenciar as histonas.
As histonas são proteínas em torno das quais o ADN está organizado.
As alterações químicas das histonas podem influenciar a acessibilidade da informação genética.
Por isso, a SIRT6 pode estar envolvida na regulação da atividade genética.
Grande parte do conhecimento sobre a SIRT6 provém de modelos experimentais.
A SIRT7 e o nucléolo
A SIRT7 encontra-se principalmente no nucléolo.
O nucléolo é uma estrutura no núcleo celular envolvida na produção de componentes ribossómicos.
A SIRT7 é estudada em relação com:
-
biogénese dos ribossomas;
-
síntese proteica;
-
stress celular;
-
reparação do ADN;
-
regulação da expressão genética.
A área de investigação em torno da SIRT7 é menos abrangente do que a da SIRT1 e da SIRT3.
NAD⁺, sirtuínas e biogénese mitocondrial
As mitocôndrias são estruturas celulares dinâmicas.
As células podem adaptar a capacidade mitocondrial a alterações na necessidade de energia.
O esforço físico é um exemplo conhecido.
Durante o treino de resistência, aumenta a necessidade de energia das células musculares.
Deste modo, são ativadas várias vias de sinalização.
Os fatores estudados incluem:
-
AMPK;
-
PGC-1α;
-
sinalização dependente do cálcio;
-
metabolismo do NAD⁺;
-
SIRT1.
Estas vias podem contribuir para alterações na capacidade mitocondrial.
É importante salientar que as sirtuínas constituem apenas uma parte desta extensa rede de regulação.
NAD⁺, sirtuínas e stress oxidativo
O stress oxidativo ocorre quando a produção de moléculas reativas excede a capacidade dos sistemas de proteção celulares.
As sirtuínas podem influenciar determinadas proteínas envolvidas em:
-
atividade enzimática antioxidante;
-
eficiência mitocondrial;
-
resposta ao stress;
-
mecanismos de reparação.
A SIRT3, por exemplo, está a ser estudada devido a possíveis interações com enzimas antioxidantes mitocondriais.
A SIRT1 pode influenciar fatores de transcrição envolvidos nas respostas celulares ao stress.
Estes processos são complexos.
Uma maior atividade das sirtuínas não significa automaticamente que todos os danos oxidativos sejam evitados.
NAD⁺, sirtuínas e reparação do ADN
Várias sirtuínas estão a ser estudadas no contexto da reparação do ADN.
A SIRT1, a SIRT6 e a SIRT7 podem influenciar proteínas envolvidas em:
-
deteção de danos no ADN;
-
organização da cromatina;
-
reparação de quebras no ADN;
-
estabilidade do material genético.
Além disso, as enzimas PARP também utilizam NAD⁺.
Deste modo, existe uma possível ligação entre:
-
disponibilidade de NAD⁺;
-
atividade da PARP;
-
atividade das sirtuínas;
-
reparação do ADN.
Estas famílias de enzimas não funcionam de forma independente.
Fazem parte de redes celulares complexas.
Sirtuínas e sinalização inflamatória
A atividade inflamatória crónica de baixo grau é estudada como uma característica do envelhecimento biológico.
A SIRT1 pode influenciar determinadas vias de sinalização relacionadas com a inflamação.
Uma via frequentemente estudada é o NF-κB.
O NF-κB é um fator de transcrição envolvido na regulação de vários genes inflamatórios.
Em modelos experimentais, a SIRT1 pode influenciar determinados componentes do NF-κB.
O significado disto nos seres humanos depende de:
-
tipo de tecido;
-
estado imunitário;
-
saúde metabólica;
-
idade;
-
presença de doença.
Por isso, as sirtuínas não devem ser consideradas simples anti-inflamatórios.
Sirtuínas e flexibilidade metabólica
A flexibilidade metabólica é a capacidade do organismo para adaptar a utilização das fontes de energia.
Dependendo das circunstâncias, as células podem utilizar mais:
-
glicose;
-
ácidos gordos;
-
aminoácidos;
-
reservas de energia armazenadas.
A SIRT1 e a SIRT3 estão a ser estudadas no contexto da adaptação metabólica.
Os processos potencialmente envolvidos incluem:
-
oxidação de ácidos gordos;
-
atividade mitocondrial;
-
produção de glicose;
-
respostas de poupança de energia.
No entanto, a flexibilidade metabólica global é influenciada por muitos fatores.
São exemplos:
-
atividade física;
-
massa muscular;
-
alimentação;
-
sensibilidade à insulina;
-
sono;
-
idade.
Sirtuínas e envelhecimento biológico
O interesse pelas sirtuínas surgiu em parte devido à investigação sobre a longevidade em organismos simples.
Estudos em leveduras, vermes e outros modelos investigaram se as alterações na atividade das sirtuínas poderiam influenciar a longevidade e a resistência ao stress.
Os resultados revelaram-se dependentes de:
-
espécie do organismo;
-
contexto genético;
-
condições experimentais;
-
estado nutricional.
Os resultados obtidos em organismos simples não podem ser diretamente extrapolados para a longevidade humana.
Nos seres humanos, investiga-se sobretudo a forma como as sirtuínas se relacionam com:
-
saúde metabólica;
-
função mitocondrial;
-
estabilidade do ADN;
-
stress celular;
-
alterações relacionadas com a idade.
Não existem provas de que a ativação de uma única sirtuína possa parar o envelhecimento humano.
Restrição calórica e sirtuínas
A restrição calórica significa uma redução prolongada da ingestão de energia sem subnutrição.
Em vários modelos de investigação, a restrição calórica pode influenciar as vias de sinalização metabólica.
As vias estudadas incluem:
-
AMPK;
-
mTOR;
-
sinalização da insulina;
-
metabolismo do NAD⁺;
-
sirtuínas.
Alguns estudos sugerem que as alterações na disponibilidade de NAD⁺ podem contribuir para determinadas respostas celulares.
Os efeitos nos seres humanos são complexos.
A restrição energética prolongada também pode ter desvantagens, incluindo perda de massa muscular ou carências nutricionais quando não é realizada cuidadosamente.
Atividade física e investigação sobre sirtuínas
A atividade física influencia vários sistemas metabólicos.
O treino pode contribuir para:
-
maior capacidade mitocondrial;
-
maior sensibilidade à insulina;
-
alterações na oxidação dos ácidos gordos;
-
adaptação do tecido muscular;
-
condição cardiovascular.
Os investigadores estudam se as alterações no metabolismo do NAD⁺ e na atividade das sirtuínas fazem parte destas adaptações ao treino.
Os efeitos do exercício são causados por uma extensa rede de sinais.
Não podem ser atribuídos a uma única enzima.
O que revela a investigação em seres humanos?
A investigação em seres humanos sobre o NAD⁺ e as sirtuínas ainda está em desenvolvimento.
Os estudos investigam, entre outros, precursores do NAD⁺, tais como:
-
ribosídeo de nicotinamida;
-
mononucleótido de nicotinamida;
-
nicotinamida.
Alguns estudos mostram alterações nos metabolitos relacionados com o NAD.
Os efeitos na atividade das sirtuínas em órgãos humanos específicos são difíceis de medir diretamente.
Os resultados clínicos não são consistentes.
As áreas estudadas incluem:
-
função muscular;
-
sensibilidade à insulina;
-
metabolismo energético;
-
marcadores cardiovasculares;
-
desempenho físico.
São necessários mais estudos de longa duração e em grande escala.
Limitações da investigação atual
Grande parte do conhecimento sobre as sirtuínas provém de:
-
culturas celulares;
-
investigação em leveduras;
-
modelos animais;
-
organismos geneticamente modificados.
Estes modelos são importantes para compreender os mecanismos.
No entanto, não preveem automaticamente os efeitos nos seres humanos.
Além disso, as sirtuínas podem ter funções diferentes consoante:
-
tipo de célula;
-
tecido;
-
idade;
-
estado metabólico;
-
contexto biológico.
Um efeito que parece benéfico num modelo de investigação pode produzir resultados diferentes noutra situação.
Segurança e estado da investigação
Os compostos relacionados com o NAD⁺ e as sirtuínas são estudados no âmbito da bioquímica e da medicina molecular.
Os efeitos podem depender de:
-
composto utilizado;
-
concentração;
-
duração da investigação;
-
forma de administração;
-
saúde individual;
-
utilização simultânea de medicamentos.
Os produtos de investigação não se destinam a substituir o tratamento médico.
As pessoas com problemas de saúde ou que tomem medicamentos devem discutir as decisões médicas com um médico devidamente habilitado.
Conclusão
As sirtuínas são enzimas dependentes de NAD⁺ envolvidas em vários processos celulares.
As sete sirtuínas humanas têm localizações e funções diferentes.
Entre os processos estudados encontram-se:
-
produção de energia mitocondrial;
-
adaptação metabólica;
-
reparação do ADN;
-
regulação genética;
-
resposta ao stress oxidativo;
-
envelhecimento celular.
O NAD⁺ estabelece uma ligação biológica entre o estado energético de uma célula e determinadas reações enzimáticas reguladoras.
No entanto, a relação entre o NAD⁺ e as sirtuínas é complexa.
Uma alteração no NAD⁺ não significa automaticamente que todas as sirtuínas sejam ativadas ou que os processos de envelhecimento sejam revertidos.
Embora a investigação pré-clínica tenha identificado muitos mecanismos interessantes, é necessária mais investigação em seres humanos.
Por conseguinte, o NAD⁺ e as sirtuínas constituem uma importante área de investigação no âmbito da biologia celular, mas não são um método comprovado para travar o envelhecimento humano.
Resumo
Sirtuínas:
-
são enzimas dependentes de NAD⁺;
-
nos seres humanos, vão da SIRT1 à SIRT7;
-
encontram-se em diferentes partes da célula;
-
influenciam as proteínas através da desacetilação e de outras reações;
-
são estudadas em relação com as mitocôndrias;
-
podem estar envolvidas na adaptação metabólica;
-
podem desempenhar um papel na reparação do ADN;
-
são estudadas no âmbito da ciência do envelhecimento biológico;
-
requerem investigação clínica adicional.