UPRmt: resposta ao stress mitocondrial e qualidade das proteínas

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Resposta mitocondrial ao stress: como a UPRmt ajuda na qualidade das proteínas e na proteção celular

Introdução

As mitocôndrias são essenciais para a produção de energia, o metabolismo oxidativo, a regulação do cálcio e as respostas celulares ao stress. Para funcionarem corretamente, milhares de proteínas mitocondriais têm de ser produzidas, importadas, dobradas e ensambladas corretamente.

Quando as proteínas mitocondriais se dobram incorretamente ou ficam danificadas, a função da mitocôndria pode diminuir. Por isso, a célula dispõe de um sistema de defesa especializado: a resposta mitocondrial a proteínas não dobradas, geralmente abreviada como UPRmt.

A UPRmt é uma resposta ao stress que é ativada quando as mitocôndrias apresentam sinais de stress proteotóxico. O objetivo é restaurar a qualidade das proteínas mitocondriais, nomeadamente através de:

• produzir mais chaperonas mitocondriais;

• ativar proteases que degradam proteínas danificadas;

• adaptar a importação mitocondrial e a sinalização do stress;

• apoiar as vias antioxidantes;

• reforçar o controlo de qualidade mitocondrial.

A UPRmt é estudada no âmbito do envelhecimento biológico, da neurodegeneração, da biologia do cancro, do envelhecimento muscular, da investigação cardiovascular e do stress metabólico. No entanto, é importante não simplificar esta via. Uma resposta temporária e bem regulada ao stress pode ser protetora, enquanto uma ativação prolongada ou desregulada pode estar associada a processos patológicos. (Revisão PMC 2024)

O que significa UPRmt?

UPRmt significa:

Resposta mitocondrial a proteínas não dobradas

Em neerlandês, isto significa: resposta mitocondrial a proteínas dobradas incorretamente.

As proteínas têm de adquirir uma forma tridimensional correta para funcionarem adequadamente. Quando as proteínas se dobram incorretamente, podem:

• perder a sua função;

• agregar-se;

• perturbar processos mitocondriais;

• causar stress proteotóxico;

• influenciar a cadeia de transporte de eletrões.

A UPRmt ajuda a célula a reconhecer este stress proteico e a responder-lhe.

Porque é tão importante a qualidade das proteínas nas mitocôndrias?

As mitocôndrias contêm proteínas envolvidas em:

• fosforilação oxidativa;

• oxidação dos ácidos gordos;

• ciclo do ácido cítrico;

• replicação do ADN mitocondrial;

• importação de proteínas mitocondriais;

• transporte através da membrana;

• regulação do cálcio;

• sinalização da apoptose.

Muitas proteínas mitocondriais não são produzidas nas próprias mitocôndrias, mas no citoplasma. Depois, têm de ser transportadas para as mitocôndrias através de sistemas de importação especializados.

Durante este processo, o stress pode surgir devido a:

• dobragem incorreta;

• danos causados por espécies reativas de oxigénio;

• perturbação da importação de proteínas;

• desequilíbrio entre proteínas codificadas pelo ADN mitocondrial e pelo ADN nuclear;

• mutaties in het mitochondriale DNA;

• verstoring van de elektronentransportketen.

Wanneer deze belasting te groot wordt, moet de cel ingrijpen.

Hoe verschilt de UPRmt van de gewone unfolded protein response?

Cellen hebben meerdere systemen voor eiwitkwaliteitscontrole.

De bekendste unfolded protein response vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum en wordt vaak UPRER genoemd.

De UPRER reageert vooral op verkeerd gevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum.

De UPRmt richt zich specifiek op mitochondriale stress.

Belangrijke verschillen zijn:

• de locatie van de stress;

• de betrokken signaalroutes;

• de betrokken chaperonnes en proteasen;

• de relatie met de mitochondriale import;

• de koppeling aan de mitochondriale energieproductie.

Beide systemen hebben hetzelfde algemene doel: de proteostase herstellen. De moleculaire uitvoering is echter verschillend. (JEB Review)

Wat zijn mitochondriale chaperonnes?

Chaperonnes zijn eiwitten die andere eiwitten helpen correct te vouwen.

Belangrijke mitochondriale chaperonnes zijn onder andere:

• HSP60;

• HSP10;

• mtHSP70.

Deze chaperonnes helpen bij:

• vouwing van nieuw geïmporteerde eiwitten;

• herstel van gedeeltelijk verkeerd gevouwen eiwitten;

• bescherming tegen eiwitaggregatie;

• ondersteuning van de mitochondriale proteostase.

Tijdens de activatie van de UPRmt kan de expressie van mitochondriale chaperonnes toenemen.

Dit vergroot de capaciteit van de mitochondriën om eiwitstress te verwerken.

Wat zijn mitochondriale proteasen?

Proteasen zijn enzymen die eiwitten kunnen afbreken.

Wanneer een beschadigd of verkeerd gevouwen eiwit niet kan worden hersteld, kan afbraak noodzakelijk zijn.

Belangrijke mitochondriale proteasen zijn onder andere:

• LONP1;

• CLPP;

• YME1L;

• OMA1;

• AFG3L2.

Deze proteasen helpen bij:

• afbraak van beschadigde eiwitten;

• regulatie van de mitochondriale eiwitkwaliteit;

• verwerking van specifieke mitochondriale eiwitten;

• stressaanpassing.

Een goed werkend evenwicht tussen chaperonnes en proteasen is essentieel. Chaperonnes proberen eiwitten te herstellen. Proteasen verwijderen eiwitten die niet meer bruikbaar zijn.

Hoe wordt mitochondriale stress doorgegeven aan de celkern?

Een centrale vraag bij de UPRmt is: hoe laat een mitochondrion aan de celkern weten dat er stress is?

De meeste genen voor mitochondriale chaperonnes en proteasen bevinden zich namelijk in de celkern.

Dat betekent dat mitochondriale stress moet worden omgezet in nucleaire genexpressie.

In C. elegans, een veelgebruikt modelorganisme, speelt de transcriptiefactor ATFS-1 een belangrijke rol.

Onder normale omstandigheden wordt ATFS-1 naar de mitochondriën geïmporteerd en daar afgebroken.

Durante o stress mitocondrial, a importação é menos eficiente. ATFS-1 pode então deslocar-se para o núcleo celular e ativar genes envolvidos na proteção contra o stress mitocondrial. (Mecanismo do ATFS-1)

ATF5 nos mamíferos

Nos mamíferos, ATF5 é frequentemente referido como o equivalente funcional de ATFS-1.

Em condições de stress, ATF5 pode contribuir para a expressão de genes envolvidos em:

• chaperones mitocondriais;

• proteases;

• vias de recuperação;

• adaptação ao stress.

A UPRmt dos mamíferos é mais complexa do que uma única via. Foram descritos vários eixos, incluindo vias relacionadas com ATF5, CHOP, C/EBPβ e outros fatores de stress. (Eixos da UPRmt dos mamíferos)

O papel de CHOP

CHOP é um fator de transcrição relacionado com o stress.

Na investigação sobre a UPRmt dos mamíferos, CHOP é frequentemente referido como parte da sinalização do stress mitocondrial.

CHOP pode estar envolvido em:

• transcrição de genes de resposta ao stress;

• comunicação entre as mitocôndrias e o núcleo celular;

• regulação da proteostase;

• vias de morte celular em situações de stress grave.

O papel de CHOP depende do contexto. Uma resposta de stress temporária pode apoiar a recuperação, enquanto a sinalização prolongada do stress pode tornar-se prejudicial.

O que ativa a UPRmt?

A UPRmt pode ser ativada por diferentes formas de stress mitocondrial.

Voorbeelden zijn:

• acumulação de proteínas mitocondriais dobradas incorretamente;

• perturbação da importação de proteínas mitocondriais;

• danos oxidativos;

• desequilíbrio entre proteínas codificadas pelo núcleo e pelas mitocôndrias;

• perturbação da cadeia de transporte de eletrões;

• danos no ADN mitocondrial;

• alterações no potencial da membrana mitocondrial;

• perturbação da função das proteases.

Nem todas as formas de stress mitocondrial ativam exatamente a mesma via.

A UPRmt é mais uma coleção de respostas de stress relacionadas do que um único interruptor simples.

UPRmt e importação mitocondrial

Muitas proteínas mitocondriais são primeiro produzidas no citoplasma e depois importadas para as mitocôndrias.

Isto ocorre através de sistemas de transporte como:

• Complexos TOM na membrana externa;

• Complexos TIM na membrana interna.

Quando o stress mitocondrial reduz a capacidade de importação, determinados fatores de stress têm mais dificuldade em entrar nas mitocôndrias.

Consequentemente, podem acumular-se no citoplasma ou deslocar-se para o núcleo celular.

Este mecanismo é importante no modelo ATFS-1 e constitui uma forma elegante de as mitocôndrias transmitirem o seu estado funcional ao núcleo celular.

UPRmt e stress oxidativo

Durante a produção normal de energia, as mitocôndrias produzem espécies reativas de oxigénio.

Em pequenas quantidades, funcionam como moléculas sinalizadoras.

Pode ocorrer stress oxidativo quando há uma produção excessiva.

O stress oxidativo pode danificar proteínas mitocondriais, fazendo com que se dobrem incorretamente ou percam a sua função.

A UPRmt pode contribuir para a proteção através de:

• aumentar as chaperonas;

• ativar proteases;

• apoiar as vias antioxidantes;

• melhorar o controlo de qualidade mitocondrial.

Ainda assim, o stresse oxidativo não é apenas prejudicial. Um estímulo de stresse limitado pode ativar respostas adaptativas. Este conceito é frequentemente designado por mitohormese.

O que é a mitohormese?

A mitohormese descreve a ideia de que um stresse mitocondrial ligeiro pode ativar mecanismos de proteção adaptativos.

Um estímulo ligeiro de stresse pode levar a:

• melhor resistência ao stresse;

• maior capacidade das chaperonas;

• controlo de qualidade mitocondrial melhorado;

• resposta antioxidante reforçada;

• adaptação do metabolismo energético.

No entanto, um stresse excessivo ou prolongado pode tornar-se prejudicial.

Na UPRmt, o que importa é, portanto, a intensidade, a duração e o contexto.

Uma resposta adaptativa breve pode ser benéfica. Uma desregulação crónica pode, pelo contrário, contribuir para a patologia.

UPRmt e mitofagia

A UPRmt e a mitofagia são processos diferentes, mas funcionam em conjunto.

A UPRmt tenta restaurar a qualidade das proteínas mitocondriais.

A mitofagia remove as mitocôndrias demasiado danificadas para continuarem a funcionar corretamente.

Pode ser vista como dois níveis de controlo de qualidade:

1. UPRmt: reparação e processamento do stresse proteico.

2. Mitofagia: remoção de mitocôndrias gravemente danificadas.

Quando a UPRmt é insuficiente para reparar o stresse proteotóxico, a mitofagia pode tornar-se mais importante.

UPRmt e biogénese mitocondrial

A biogénese mitocondrial é o processo através do qual as células renovam ou expandem a sua capacidade mitocondrial.

A UPRmt pode influenciar a biogénese mitocondrial, uma vez que a sinalização do stresse afeta a expressão génica, a importação de proteínas e o controlo de qualidade mitocondrial.

Uma rede mitocondrial funcional requer coordenação entre:

• herstel van eiwitkwaliteit;

• remoção de mitocôndrias danificadas;

• formação de novos componentes mitocondriais.

Por isso, a UPRmt, a mitofagia e a biogénese devem ser analisadas em conjunto.

UPRmt e envelhecimento biológico

A proteostase mitocondrial altera-se durante o envelhecimento.

As possíveis alterações relacionadas com a idade incluem:

• dobragem proteica reduzida;

• atividade das proteases diminuída;

• maior dano oxidativo;

• perturbação da importação mitocondrial;

• alteração da mitofagia;

• capacidade lisossómica reduzida.

A UPRmt é estudada como possível via adaptativa no envelhecimento.

Em organismos-modelo, a ativação de respostas ao stresse mitocondrial pode estar associada a alterações na longevidade e na resistência ao stresse. Estes resultados são cientificamente interessantes, mas não podem ser automaticamente extrapolados para os seres humanos. (UPRmt e saúde/doença)

UPRmt e investigação neurodegenerativa

As células cerebrais dependem fortemente da produção de energia mitocondrial.

O stress mitocondrial e a proteostase são estudados em modelos neurodegenerativos, incluindo a investigação sobre a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.

A UPRmt pode ser relevante porque os neurónios são sensíveis a:

• stress oxidativo;

• perturbação da qualidade das proteínas;

• problemas no transporte mitocondrial;

• carga energética prolongada.

Revisões recentes abordam a UPRmt como uma possível via no âmbito de modelos de doenças neurológicas, mas salientam também que a regulação é complexa e que a transposição para o tratamento continua incerta. (Revisão sobre a UPRmt neurológica)

UPRmt e investigação cardiovascular

As células do músculo cardíaco contêm muitas mitocôndrias porque necessitam continuamente de ATP.

A UPRmt é estudada em:

• lesão de isquemia-reperfusão;

• stress cardíaco;

• envelhecimento do músculo cardíaco;

• proteostase mitocondrial;

• proteção dos cardiomiócitos.

Uma UPRmt controlada pode contribuir, em modelos, para a adaptação ao stress mitocondrial. No entanto, uma ativação prolongada ou desregulada também pode estar associada a uma remodelação patológica. (Revisão sobre a UPRmt cardiovascular)

UPRmt e envelhecimento muscular

Os músculos esqueléticos têm de se adaptar a necessidades energéticas variáveis.

Com o envelhecimento, a massa muscular, a força muscular e a função mitocondrial podem alterar-se.

A UPRmt é estudada como parte de:

• proteostase muscular;

• resposta ao stress mitocondrial;

• investigação sobre sarcopenia;

• envelhecimento do músculo estriado;

• metabolismo energético.

Investigações recentes abordam a UPRmt como uma possível via para compreender melhor como o stress mitocondrial é regulado no envelhecimento muscular. (UPRmt e envelhecimento muscular)

UPRmt e investigação sobre o cancro

As células cancerosas podem depender fortemente da adaptação mitocondrial.

A UPRmt pode ter um papel ambíguo no contexto do cancro.

Por um lado, a resposta ao stress mitocondrial pode ajudar as células a sobreviver sob elevada carga metabólica.

Por outro lado, o stress mitocondrial extremo pode ser prejudicial para as células tumorais.

As revisões descrevem que a UPRmt pode contribuir, em determinados modelos tumorais, para:

• sobrevivência tumoral;

• resistência à terapêutica;

• adaptação metastática;

• resistência mitocondrial ao stress.

Isto demonstra novamente que a ativação da UPRmt não é simplesmente «boa» ou «má». O contexto biológico determina o seu significado. (Revisão sobre a UPRmt no cancro)

A UPRmt é sempre benéfica?

Não.

A UPRmt é uma resposta adaptativa ao stress, mas a ativação prolongada ou excessiva pode ser problemática.

Possíveis aspetos benéficos da ativação temporária:

• herstel van eiwitkwaliteit;

• Grotere chaperonnecapaciteit.

• Verwijdering van beschadigde eiwitten.

• Betere stresstolerantie.

Mogelijke risico's van chronische activatie:

• Aanhoudende stresssignalering.

• Verstoring van normale genexpressie.

• Bijdrage aan ziekteprocessen.

• Ondersteuning van ongewenste celoverleving in een kankercontext.

Daarom is het belangrijk om de UPRmt te beoordelen als een gereguleerd evenwichtsproces.

Hoe wordt de UPRmt onderzocht?

Onderzoekers gebruiken verschillende markers en methoden.

Voorbeelden zijn:

• Expressie van HSP60.

• Expressie van CLPP.

• ATF5-activiteit.

• CHOP-expressie.

• Activiteit van mitochondriale proteasen.

• Transcriptieprofielen.

• Metingen van de mitochondriale import.

• Stressreporters.

• Metingen van de mitochondriale functie.

Geen enkele marker bewijst op zichzelf dat de volledige UPRmt functioneel geactiveerd is.

Een betrouwbare analyse vereist meerdere metingen en context.

Beperkingen van het huidige onderzoek

Belangrijke beperkingen zijn:

• Veel mechanistisch onderzoek komt uit onderzoek met C. elegans en celmodellen.

• De UPRmt bij zoogdieren bestaat uit meerdere assen.

• Markers verschillen per celtype.

• Stressresponsen overlappen met andere routes.

• Activatie kan afhankelijk van de context gunstig of ongunstig zijn.

• De vertaling naar mensen is nog beperkt.

• Moleculaire verbetering betekent niet automatisch klinische werkzaamheid.

Daarom moet UPRmt-onderzoek voorzichtig worden geïnterpreteerd.

Conclusie

De mitochondriale unfolded-proteïnerespons, of UPRmt, is een belangrijk systeem waarmee cellen reageren op mitochondriale eiwitstress.

Wanneer verkeerd gevouwen of beschadigde eiwitten zich ophopen, kan de cel genprogramma's activeren die chaperonnes, proteasen en stressbeschermende routes versterken.

In modelorganismen speelt ATFS-1 een centrale rol. Bij zoogdieren worden onder andere ATF5, CHOP en andere stressroutes onderzocht.

De UPRmt werkt samen met mitofagie, mitochondriale biogenese, oxidatieve stressresponsen en proteostase.

Een tijdelijk goed gereguleerde UPRmt kan bijdragen aan mitochondriale aanpassing. Chronische of ontregelde activatie kan echter ook deel uitmaken van ziekteprocessen.

De UPRmt is daarom geen eenvoudige aan-uitknop, maar een complex mitochondriaal communicatiesysteem tussen organellen en de celkern.

Samenvatting

De UPRmt is een mitochondriale stressrespons die wordt geactiveerd bij de ophoping van verkeerd gevouwen of beschadigde mitochondriale eiwitten. De route verhoogt onder andere het aantal chaperonnes en proteasen om de proteostase te herstellen. In modelorganismen speelt ATFS-1 een centrale rol; bij zoogdieren worden ATF5, CHOP en meerdere UPRmt-assen onderzocht. De UPRmt werkt samen met mitofagie en mitochondriale biogenese en is belangrijk in onderzoek naar veroudering, neurodegeneratie, spierfunctie, cardiovasculaire stress en kankerbiologie.

Aviso sobre investigação

Esta informação destina-se exclusivamente a fins educativos e científicos. Os mecanismos discutidos não constituem aconselhamento médico e não devem ser interpretados como diagnóstico, tratamento, prevenção ou cura comprovados de qualquer doença. Os produtos de investigação da Peptidera destinam-se exclusivamente a Research Use Only (RUO) e não se destinam ao consumo humano.

Investigação científica e leituras adicionais

1. Torres et al. — Resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas. Uma revisão recente sobre os mecanismos da UPRmt em C. elegans e mamíferos. Ler a revisão

2. Jovaisaite et al. — A resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas, uma via de resposta ao stresse conservada com implicações na saúde e na doença. Revisão fundamental sobre o stresse proteotóxico mitocondrial. Ler a publicação

3. Münch — Os diferentes eixos da resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas em mamíferos. Sobre as diferentes vias da UPRmt nos mamíferos. Ver a revisão

4. Wu et al. — O fator de transcrição ATFS-1 da resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas promove a longevidade. Sobre o ATFS-1 e a sinalização do stresse mitocondrial em organismos-modelo. Ler o estudo

5. Liu et al. — A resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas: um novo alvo terapêutico em doenças cardiovasculares. Sobre a UPRmt na investigação cardiovascular. Ler a revisão

6. Chen et al. — UPRmt como um novo alvo terapêutico em doenças neurológicas. Sobre a UPRmt em modelos de doenças neurológicas. Ler a revisão

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Categoria:

Mitocôndrias e energia celular

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