UPRmt: resposta ao stress mitocondrial e qualidade das proteínas

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Resposta mitocondrial ao stress: como a UPRmt ajuda na qualidade das proteínas e na proteção celular

Introdução

As mitocôndrias são essenciais para a produção de energia, o metabolismo oxidativo, a regulação do cálcio e as respostas celulares ao stress. Para funcionarem corretamente, milhares de proteínas mitocondriais têm de ser produzidas, importadas, dobradas e reunidas corretamente.

Quando as proteínas mitocondriais se dobram incorretamente ou ficam danificadas, a função da mitocôndria pode diminuir. Por isso, a célula dispõe de um sistema de defesa especializado: a resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas, geralmente abreviada como UPRmt.

A UPRmt é uma resposta ao stress que é ativada quando as mitocôndrias apresentam sinais de stress proteotóxico. O objetivo é restaurar a qualidade das proteínas mitocondriais, nomeadamente através de:

• produzir mais chaperonas mitocondriais;

• ativar proteases que degradam proteínas danificadas;

• ajustar a importação mitocondrial e a sinalização do stress;

• apoiar as vias antioxidantes;

• reforçar o controlo da qualidade mitocondrial.

A UPRmt é estudada no âmbito do envelhecimento biológico, da neurodegeneração, da biologia do cancro, do envelhecimento muscular, da investigação cardiovascular e do stress metabólico. No entanto, é importante não simplificar esta via. Uma resposta temporária e bem regulada ao stress pode ser protetora, enquanto uma ativação prolongada ou desregulada pode estar associada a processos de doença. (Revisão da PMC de 2024)

O que significa UPRmt?

UPRmt significa:

Resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas

Em neerlandês, isto significa: resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas.

As proteínas têm de adquirir uma forma tridimensional correta para funcionarem adequadamente. Quando as proteínas se dobram incorretamente, podem:

• perderem a sua função;

• agregarem-se;

• perturbar processos mitocondriais;

• causar stress proteotóxico;

• influenciar a cadeia de transporte de eletrões.

A UPRmt ajuda a célula a reconhecer este stress proteico e a responder-lhe.

Porque é tão importante a qualidade das proteínas nas mitocôndrias?

As mitocôndrias contêm proteínas envolvidas em:

• fosforilação oxidativa;

• oxidação dos ácidos gordos;

• ciclo do ácido cítrico;

• replicação do ADN mitocondrial;

• importação de proteínas mitocondriais;

• transporte através da membrana;

• regulação do cálcio;

• sinalização da apoptose.

Muitas proteínas mitocondriais não são produzidas nas próprias mitocôndrias, mas no citoplasma. Depois, têm de ser transportadas para as mitocôndrias através de sistemas de importação especializados.

Durante este processo, pode surgir stress devido a:

• dobragem incorreta;

• danos causados por espécies reativas de oxigénio;

• perturbação da importação de proteínas;

• desequilíbrio entre proteínas codificadas pelo genoma mitocondrial e pelo genoma nuclear;

• mutações no ADN mitocondrial;

• perturbação da cadeia de transporte de eletrões.

Quando esta sobrecarga se torna demasiado grande, a célula tem de intervir.

Em que difere a UPRmt da resposta habitual a proteínas mal dobradas?

As células têm vários sistemas de controlo da qualidade das proteínas.

A resposta a proteínas mal dobradas mais conhecida ocorre no retículo endoplasmático e é frequentemente designada por UPRER.

A UPRER responde sobretudo a proteínas incorretamente dobradas no retículo endoplasmático.

A UPRmt dirige-se especificamente ao stress mitocondrial.

As diferenças importantes são:

• a localização do stress;

• as vias de sinalização envolvidas;

• as chaperonas e proteases envolvidas;

• a relação com a importação mitocondrial;

• a ligação à produção de energia mitocondrial.

Ambos os sistemas têm o mesmo objetivo geral: restaurar a proteostase. No entanto, a execução molecular é diferente. (JEB Review)

O que são chaperonas mitocondriais?

As chaperonas são proteínas que ajudam outras proteínas a dobrarem-se corretamente.

Entre as chaperonas mitocondriais importantes encontram-se:

• HSP60;

• HSP10;

• mtHSP70.

Estas chaperonas ajudam na:

• dobragem de proteínas recém-importadas;

• reparação de proteínas parcialmente incorretamente dobradas;

• proteção contra a agregação de proteínas;

• apoio à proteostase mitocondrial.

Durante a ativação da UPRmt, a expressão das chaperonas mitocondriais pode aumentar.

Isto aumenta a capacidade das mitocôndrias para processarem o stress proteico.

O que são proteases mitocondriais?

As proteases são enzimas que conseguem degradar proteínas.

Quando uma proteína danificada ou incorretamente dobrada não pode ser reparada, pode ser necessária a sua degradação.

Entre as proteases mitocondriais importantes encontram-se:

• LONP1;

• CLPP;

• YME1L;

• OMA1;

• AFG3L2.

Estas proteases ajudam na:

• degradação de proteínas danificadas;

• regulação da qualidade das proteínas mitocondriais;

• processamento de proteínas mitocondriais específicas;

• adaptação ao stress.

Um equilíbrio funcional entre chaperonas e proteases é essencial. As chaperonas tentam reparar as proteínas. As proteases removem as proteínas que já não são utilizáveis.

Como é transmitido o stress mitocondrial ao núcleo celular?

Uma questão central na UPRmt é: como é que uma mitocôndria informa o núcleo celular de que existe stress?

Com efeito, a maioria dos genes das chaperonas e proteases mitocondriais encontra-se no núcleo celular.

Isto significa que o stress mitocondrial tem de ser convertido em expressão génica nuclear.

No C. elegans, um organismo-modelo muito utilizado, o fator de transcrição ATFS-1 desempenha um papel importante.

Em condições normais, ATFS-1 é importado para as mitocôndrias e aí degradado.

Durante o stress mitocondrial, a importação torna-se menos eficiente. ATFS-1 pode então deslocar-se para o núcleo celular e ativar genes envolvidos na proteção contra o stress mitocondrial. (Mecanismo do ATFS-1)

ATF5 nos mamíferos

Nos mamíferos, ATF5 é frequentemente referido como o equivalente funcional de ATFS-1.

ATF5 pode contribuir, em condições de stress, para a expressão de genes envolvidos em:

• chaperonas mitocondriais;

• proteases;

• vias de recuperação;

• adaptação ao stress.

A UPRmt dos mamíferos é mais complexa do que uma única via. Foram descritos vários eixos, incluindo vias associadas a ATF5, CHOP, C/EBPβ e outros fatores de stress. (Eixos da UPRmt nos mamíferos)

O papel de CHOP

CHOP é um fator de transcrição relacionado com o stress.

Na investigação sobre a UPRmt dos mamíferos, CHOP é frequentemente referido como parte da sinalização do stress mitocondrial.

CHOP pode estar envolvido em:

• transcrição de genes de resposta ao stress;

• comunicação entre as mitocôndrias e o núcleo celular;

• regulação da proteostase;

• vias de morte celular em situações de stress grave.

O papel de CHOP depende do contexto. Uma resposta de stress temporária pode apoiar a recuperação, enquanto a sinalização prolongada do stress pode tornar-se prejudicial.

O que ativa a UPRmt?

A UPRmt pode ser ativada por diferentes formas de stress mitocondrial.

Exemplos:

• acumulação de proteínas mitocondriais mal dobradas;

• perturbação da importação de proteínas mitocondriais;

• danos oxidativos;

• desequilíbrio entre proteínas codificadas pelo núcleo e pelas mitocôndrias;

• perturbação da cadeia de transporte de eletrões;

• danos no ADN mitocondrial;

• alterações no potencial da membrana mitocondrial;

• perturbação da função das proteases.

Nem todas as formas de stress mitocondrial ativam exatamente a mesma via.

A UPRmt é mais um conjunto de respostas de stress relacionadas do que um único interruptor simples.

UPRmt e importação mitocondrial

Muitas proteínas mitocondriais são primeiro produzidas no citoplasma e depois importadas para as mitocôndrias.

Isto ocorre através de sistemas de transporte como:

• Complexos TOM na membrana externa;

• Complexos TIM na membrana interna.

Quando o stress mitocondrial reduz a capacidade de importação, determinados fatores de stress têm mais dificuldade em entrar nas mitocôndrias.

Consequentemente, podem acumular-se no citoplasma ou deslocar-se para o núcleo celular.

Este mecanismo é importante no modelo ATFS-1 e constitui uma forma elegante de as mitocôndrias transmitirem o seu estado funcional ao núcleo celular.

UPRmt e stress oxidativo

Durante a produção normal de energia, as mitocôndrias produzem espécies reativas de oxigénio.

Em pequenas quantidades, funcionam como moléculas de sinalização.

Uma produção excessiva pode, contudo, provocar stress oxidativo.

O stress oxidativo pode danificar as proteínas mitocondriais, fazendo com que se dobrem incorretamente ou percam a sua função.

A UPRmt pode contribuir para a proteção através de:

• aumentar as chaperonas;

• ativar as proteases;

• apoiar as vias antioxidantes;

• melhorar o controlo de qualidade mitocondrial.

Ainda assim, o stress oxidativo não é apenas prejudicial. Um estímulo de stress limitado pode ativar respostas adaptativas. Este conceito é frequentemente designado por mito-hormese.

O que é a mito-hormese?

A mito-hormese descreve a ideia de que um stress mitocondrial ligeiro pode ativar mecanismos adaptativos de proteção.

Um estímulo de stress ligeiro pode levar a:

• maior resistência ao stress;

• maior capacidade das chaperonas;

• melhor controlo de qualidade mitocondrial;

• resposta antioxidante reforçada;

• adaptação do metabolismo energético.

No entanto, um stress excessivo ou prolongado pode tornar-se prejudicial.

Na UPRmt, o que importa é, por isso, a intensidade, a duração e o contexto.

Uma resposta adaptativa breve pode ser benéfica. A desregulação crónica pode, pelo contrário, contribuir para a patologia.

UPRmt e mitofagia

A UPRmt e a mitofagia são processos diferentes, mas trabalham em conjunto.

A UPRmt tenta restaurar a qualidade das proteínas mitocondriais.

A mitofagia remove as mitocôndrias demasiado danificadas para continuarem a funcionar corretamente.

Pode ser encarado como dois níveis de controlo de qualidade:

1. UPRmt: reparação e processamento do stress proteico.

2. Mitofagia: remoção de mitocôndrias gravemente danificadas.

Quando a UPRmt é insuficiente para reparar o stress proteotóxico, a mitofagia pode tornar-se mais importante.

UPRmt e biogénese mitocondrial

A biogénese mitocondrial é o processo através do qual as células renovam ou expandem a sua capacidade mitocondrial.

A UPRmt pode influenciar a biogénese mitocondrial, uma vez que a sinalização de stress afeta a expressão génica, a importação de proteínas e o controlo de qualidade mitocondrial.

Uma rede mitocondrial funcional requer coordenação entre:

• restabelecimento da qualidade das proteínas;

• remoção de mitocôndrias danificadas;

• formação de novos componentes mitocondriais.

Por isso, a UPRmt, a mitofagia e a biogénese devem ser analisadas em conjunto.

UPRmt e envelhecimento biológico

A proteostase mitocondrial altera-se durante o envelhecimento.

As possíveis alterações relacionadas com a idade incluem:

• dobramento de proteínas reduzido;

• atividade das proteases diminuída;

• mais danos oxidativos;

• perturbação da importação mitocondrial;

• alteração da mitofagia;

• capacidade lisossomal reduzida.

A UPRmt é investigada como uma possível via adaptativa no envelhecimento.

Em organismos-modelo, a ativação das respostas ao stress mitocondrial pode estar associada a alterações na longevidade e na resistência ao stress. Estes resultados são cientificamente interessantes, mas não podem ser automaticamente transpostos para os seres humanos. (UPRmt e saúde/doença)

UPRmt e investigação neurodegenerativa

As células cerebrais dependem fortemente da produção de energia mitocondrial.

O stress mitocondrial e a proteostase são investigados em modelos neurodegenerativos, incluindo a investigação sobre a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.

A UPRmt pode ser relevante porque os neurónios são sensíveis a:

• stress oxidativo;

• perturbação da qualidade das proteínas;

• problemas no transporte mitocondrial;

• carga energética prolongada.

Revisões recentes abordam a UPRmt como uma possível via no âmbito de modelos de doenças neurológicas, mas salientam também que a regulação é complexa e que a transposição para tratamentos continua incerta. (Revisão sobre a UPRmt neurológica)

UPRmt e investigação cardiovascular

As células do músculo cardíaco contêm muitas mitocôndrias, uma vez que necessitam constantemente de ATP.

A UPRmt é investigada em:

• lesão por isquemia-reperfusão;

• stress cardíaco;

• envelhecimento do músculo cardíaco;

• proteostase mitocondrial;

• proteção dos cardiomiócitos.

Uma UPRmt controlada pode contribuir, em modelos, para a adaptação ao stress mitocondrial. No entanto, uma ativação prolongada ou desregulada também pode estar associada a uma remodelação patológica. (Revisão sobre a UPRmt cardiovascular)

UPRmt e envelhecimento muscular

Os músculos esqueléticos têm de se adaptar a necessidades energéticas variáveis.

Com o envelhecimento, a massa muscular, a força muscular e a função mitocondrial podem sofrer alterações.

A UPRmt é investigada como parte de:

• proteostase muscular;

• resposta ao stress mitocondrial;

• investigação sobre sarcopenia;

• envelhecimento do músculo estriado;

• metabolismo energético.

Investigações recentes abordam a UPRmt como uma possível via para compreender melhor como o stress mitocondrial é regulado durante o envelhecimento muscular. (UPRmt e envelhecimento muscular)

UPRmt e investigação sobre o cancro

As células cancerosas podem depender fortemente da adaptação mitocondrial.

A UPRmt pode ter um papel ambíguo no contexto do cancro.

Por um lado, a resposta ao stress mitocondrial pode ajudar as células a sobreviver sob elevada carga metabólica.

Por outro lado, o stress mitocondrial extremo pode ser prejudicial para as células tumorais.

As revisões descrevem que a UPRmt pode contribuir, em determinados modelos tumorais, para:

• sobrevivência tumoral;

• resistência à terapêutica;

• adaptação metastática;

• resistência mitocondrial ao stress.

Isto mostra novamente que a ativação da UPRmt não é simplesmente “boa” ou “má”. O contexto biológico determina o seu significado. (Revisão sobre a UPRmt no cancro)

A UPRmt é sempre benéfica?

Não.

A UPRmt é uma resposta adaptativa ao stress, mas uma ativação prolongada ou excessiva pode ser problemática.

Possíveis aspetos benéficos da ativação temporária:

• restabelecimento da qualidade das proteínas;

• maior capacidade das chaperonas;

• remoção de proteínas danificadas;

• maior resistência ao stress.

Possíveis riscos da ativação crónica:

• sinalização persistente de stress;

• perturbação da expressão genética normal;

• contribuição para processos patológicos;

• apoio à sobrevivência indesejada das células em contexto oncológico.

Por isso, é importante avaliar a UPRmt como um processo de equilíbrio regulado.

Como é estudada a UPRmt?

Os investigadores utilizam diferentes marcadores e métodos.

Exemplos:

• expressão de HSP60;

• expressão de CLPP;

• atividade do ATF5;

• expressão de CHOP;

• atividade das proteases mitocondriais;

• perfis de transcrição;

• medições da importação mitocondrial;

• repórteres de stress;

• medições da função mitocondrial.

Nenhum marcador, por si só, prova que toda a UPRmt foi funcionalmente ativada.

Uma análise fiável requer várias medições e contexto.

Limitações da investigação atual

As principais limitações são:

• muitos estudos mecanísticos provêm de C. elegans e de modelos celulares;

• a UPRmt dos mamíferos é constituída por vários eixos;

• os marcadores diferem consoante o tipo de célula;

• as respostas ao stress sobrepõem-se a outras vias;

• a ativação pode ser benéfica ou prejudicial, dependendo do contexto;

• a transposição para seres humanos ainda é limitada;

• uma melhoria molecular não significa automaticamente eficácia clínica.

Por isso, a ciência da UPRmt deve ser interpretada com prudência.

Conclusão

A resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas, ou UPRmt, é um sistema importante através do qual as células respondem ao stress proteico mitocondrial.

Quando se acumulam proteínas mal dobradas ou danificadas, a célula pode ativar programas genéticos que reforçam as chaperonas, as proteases e as vias de proteção contra o stress.

Nos organismos-modelo, o ATFS-1 desempenha um papel central. Nos mamíferos, são estudados, entre outros, o ATF5, o CHOP e outras vias de stress.

A UPRmt funciona em conjunto com a mitofagia, a biogénese mitocondrial, as respostas ao stress oxidativo e a proteostase.

Uma UPRmt temporária e bem regulada pode contribuir para a adaptação mitocondrial. No entanto, uma ativação crónica ou desregulada também pode fazer parte de processos patológicos.

Por isso, a UPRmt não é um simples botão de ligar/desligar, mas um sistema complexo de comunicação mitocondrial entre organelos e o núcleo celular.

Resumo

A UPRmt é uma resposta ao stress mitocondrial ativada pela acumulação de proteínas mitocondriais mal dobradas ou danificadas. Esta via aumenta, entre outros elementos, as chaperonas e as proteases para restaurar a proteostase. Nos organismos-modelo, o ATFS-1 desempenha um papel central; nos mamíferos, o ATF5, o CHOP e vários eixos da UPRmt estão a ser investigados. A UPRmt atua em conjunto com a mitofagia e a biogénese mitocondrial e é importante na investigação sobre o envelhecimento, a neurodegeneração, a função muscular, o stress cardiovascular e a biologia do cancro.

Aviso de investigação

Esta informação destina-se exclusivamente a fins educativos e científicos. Os mecanismos abordados não se destinam a servir de aconselhamento médico e não devem ser interpretados como diagnóstico, tratamento, prevenção ou cura comprovados de qualquer doença. Os produtos de investigação da Peptidera destinam-se exclusivamente a Research Use Only (RUO) e não ao consumo humano.

Estudos científicos e leituras adicionais

1. Torres et al. — Mitochondrial unfolded protein response. Uma revisão recente sobre os mecanismos da UPRmt em C. elegans e mamíferos. Ler a revisão

2. Jovaisaite et al. — The mitochondrial unfolded protein response, a conserved stress response pathway with implications in health and disease. Revisão fundamental sobre o stress proteotóxico mitocondrial. Ler a publicação

3. Münch — The different axes of the mammalian mitochondrial unfolded protein response. Sobre as diferentes vias da UPRmt nos mamíferos. Ver a revisão

4. Wu et al. — Mitochondrial unfolded protein response transcription factor ATFS-1 promotes longevity. Sobre o ATFS-1 e a sinalização do stress mitocondrial em organismos-modelo. Ler o estudo

5. Liu et al. — The Mitochondrial Unfolded Protein Response: A Novel Therapeutic Target in Cardiovascular Diseases. Sobre a UPRmt na investigação cardiovascular. Ler a revisão

6. Chen et al. — UPRmt as a novel therapeutic target in neurological diseases. Sobre a UPRmt em modelos de doenças neurológicas. Ler a revisão

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Categoria:

Mitocôndrias e energia celular

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• NAD⁺ en o metabolismo energético celular

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