NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ a sirtuíny: energia a bunkové starnutie

Úvod

Bunky musia neustále reagovať na zmeny. Dostupnosť živín, fyzická aktivita, oxidačné zaťaženie, poškodenie DNA a zmeny energetických potrieb môžu ovplyvňovať bunkový metabolizmus.

Dôležité spojenie medzi energetickým stavom bunky a reguláciou bunkových procesov tvoria sirtuíny.

Sirtuíny sú rodinou enzýmov, ktorých aktivita závisí od nikotínamid-adenín-dinukleotidu, známeho ako NAD⁺.

Keďže NAD⁺ úzko súvisí s bunkovým energetickým hospodárstvom, sirtuíny môžu prepájať informácie o metabolickom stave bunky s procesmi, ako sú:

  • regulácia génov;

  • mitochondriálna funkcia;

  • oprava DNA;

  • reakcia na oxidačný stres;

  • metabolizmus tukov a glukózy;

  • bunková adaptácia.

Vzťah medzi NAD⁺ a sirtuínmi sa intenzívne skúma v rámci molekulárnej biológie, mitochondriálnej vedy a výskumu biologického starnutia.

Tento článok sa zaoberá tým, čo sú sirtuíny, ako využívajú NAD⁺ a čo súčasná veda hovorí o ich možnej úlohe v bunkovom zdraví.

Čo sú sirtuíny?

Sirtuíny sú enzýmy, ktoré dokážu odstraňovať určité chemické skupiny z proteínov.

Dôležitou aktivitou je odstraňovanie acetylových skupín. Tento proces sa nazýva deacetylácia.

Acetylácia a deacetylácia môžu ovplyvňovať:

  • aktivita proteínov;

  • lokalizácia proteínov;

  • stabilita proteínov;

  • génová expresia;

  • metabolická signalizácia.

U ľudí bolo identifikovaných sedem sirtuínov:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Každý sirtuín má vlastnú bunkovú lokalizáciu a biologickú funkciu.

Niektoré sa nachádzajú prevažne v bunkovom jadre, iné v cytoplazme alebo mitochondriách.

Prečo sirtuíny potrebujú NAD⁺?

Sirtuíny patria medzi enzýmy závislé od NAD⁺.

Počas svojej enzymatickej aktivity používajú NAD⁺ ako substrát.

Tým sa sirtuíny odlišujú od mnohých iných deacetylázových enzýmov.

Reakcia prebieha zjednodušene takto:

  1. proteín obsahuje acetylovú skupinu;

  2. sirtuín sa naviaže na proteín;

  3. NAD⁺ sa spotrebúva;

  4. acetylová skupina sa odstráni;

  5. vzniká nikotínamid a ďalšie produkty reakcie;

  6. funkcia alebo aktivita proteínu sa môže zmeniť.

Keďže NAD⁺ je pre túto reakciu nevyhnutný, jeho dostupnosť môže ovplyvniť aktivitu určitých sirtuínov.

Tento vzťah však nie je úplne lineárny. Úlohu zohrávajú aj génová expresia, množstvo enzýmov, typ bunky a metabolické podmienky.

NAD⁺ ako metabolický senzor

NAD⁺ úzko súvisí s premenou živín na energiu.

Počas metabolických reakcií môže NAD⁺ prijímať elektróny a premieňať sa na NADH.

Pomer medzi NAD⁺ a NADH ovplyvňujú:

  • metabolizmus glukózy;

  • oxidácia mastných kyselín;

  • dostupnosť kyslíka;

  • mitochondriálna aktivita;

  • fyzická námaha;

  • dostupnosť energie.

Keďže sirtuíny využívajú NAD⁺, niekedy sa označujú ako metabolické senzory.

Tento pojem znamená, že sirtuíny môžu prepájať metabolické informácie so zmenami aktivity proteínov a regulácie génov.

Sirtuíny nemerajú energetický stav ako elektronický merací prístroj. Ich aktivitu ovplyvňujú biochemické podmienky v bunke.

SIRT1: najviac skúmaný sirtuín

SIRT1 je jednou z najintenzívnejšie skúmaných ľudských sirtuínov.

Enzým sa nachádza predovšetkým v bunkovom jadre, ale môže sa vyskytovať aj v iných častiach bunky.

SIRT1 sa skúma pre jeho možné zapojenie do:

  • metabolická regulácia;

  • mitochondriálna biogenéza;

  • metabolizmus glukózy;

  • metabolizmus mastných kyselín;

  • zápalová signalizácia;

  • oprava DNA;

  • bunková stresová odpoveď.

SIRT1 môže ovplyvňovať rôzne transkripčné faktory a regulačné proteíny.

Známa oblasť výskumu sa týka interakcie medzi SIRT1 a PGC-1α.

SIRT1 a PGC-1α

PGC-1α je skratka pre peroxizómový proliferátorom aktivovaný receptor gama koaktivátor 1-alfa.

Je dôležitým regulátorom metabolickej adaptácie a mitochondriálnej biogenézy.

PGC-1α môže ovplyvňovať gény zapojené do:

  • mitochondriálna tvorba energie;

  • oxidácia mastných kyselín;

  • oxidačný metabolizmus;

  • adaptácia na vytrvalostný tréning;

  • tvorba tepla.

SIRT1 môže za určitých okolností deacetylovať PGC-1α.

Táto zmena môže ovplyvniť aktivitu PGC-1α.

Preto sa často opisuje táto výskumná dráha:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitochondriálna adaptácia

Táto dráha je biologicky zaujímavá, ale nepredstavuje jednoduchý vypínač.

Mitochondriálna biogenéza je regulovaná rozsiahlym systémom enzýmov, transkripčných faktorov a metabolických signálov.

SIRT3 a mitochondriálna funkcia

SIRT3 sa nachádza predovšetkým v mitochondriách.

Enzým môže ovplyvňovať rôzne mitochondriálne proteíny.

Skúmané funkcie zahŕňajú:

  • oxidácia mastných kyselín;

  • cyklus kyseliny citrónovej;

  • elektrónový transportný reťazec;

  • antioxidačné reakcie;

  • metabolická adaptácia.

SIRT3 môže deacetylovať určité mitochondriálne enzýmy.

V dôsledku toho sa môže meniť ich aktivita.

Často skúmaným proteínom je mangán-superoxiddismutáza, teda MnSOD.

MnSOD pomáha pri premene určitých reaktívnych foriem kyslíka.

Prostredníctvom tejto dráhy sa skúma, či sa SIRT3 podieľa na mitochondriálnej odpovedi na oxidačné zaťaženie.

Skutočné účinky sa pravdepodobne líšia v závislosti od typu buniek a biologických podmienok.

SIRT2: cytoplazma a delenie buniek

SIRT2 sa nachádza prevažne v cytoplazme, ale počas určitých fáz bunkového cyklu môže byť prítomný aj v bunkovom jadre.

Skúmané funkcie zahŕňajú:

  • regulácia cytoskeletu;

  • bunkové delenie;

  • metabolizmus glukózy;

  • neuronálne procesy;

  • bunková stresová odpoveď.

SIRT2 môže deacetylovať rôzne bielkoviny vrátane tubulínu.

Tubulín je dôležitou súčasťou mikrotubulov.

Mikrotubuly okrem iného podporujú:

  • bunková štruktúra;

  • transport v bunke;

  • rozdelenie chromozómov počas bunkového delenia.

Presný biologický význam SIRT2 sa líši v závislosti od tkaniva a výskumného modelu.

SIRT4 a metabolická regulácia

SIRT4 sa nachádza v mitochondriách.

Enzým sa skúma v súvislosti s:

  • metabolizmus aminokyselín;

  • metabolizmus mastných kyselín;

  • inzulínová signalizácia;

  • mitochondriálna regulácia.

SIRT4 má iné enzymatické vlastnosti než SIRT1 a SIRT3.

Nie všetky sirtuíny fungujú výlučne ako klasické deacetylázy.

Niektoré môžu ovplyvňovať aj iné chemické modifikácie bielkovín.

To ukazuje, že rodina sirtuínov je biologicky všestranná.

SIRT5 a regulácia mitochondriálnych bielkovín

SIRT5 sa nachádza prevažne v mitochondriách.

Enzým môže z bielkovín odstraňovať rôzne chemické skupiny.

Skúmané procesy zahŕňajú:

  • močovinový cyklus;

  • metabolizmus aminokyselín;

  • oxidácia mastných kyselín;

  • oxidačný stres;

  • mitochondriálna tvorba energie.

SIRT5 sa okrem iného skúma v súvislosti s desukcinyláciou.

Pri tomto procese sa z bielkovín odstraňujú sukcinylové skupiny.

Tieto modifikácie môžu ovplyvňovať aktivitu metabolických enzýmov.

SIRT6 a stabilita DNA

SIRT6 sa nachádza prevažne v bunkovom jadre.

Enzým sa skúma pre svoju možnú účasť na:

  • oprava DNA;

  • regulácia chromatínu;

  • stabilita telomér;

  • metabolizmus glukózy;

  • signalizácia zápalu.

SIRT6 môže ovplyvňovať históny.

Históny sú bielkoviny, okolo ktorých je usporiadaná DNA.

Chemické zmeny histónov môžu ovplyvniť dostupnosť genetickej informácie.

Preto môže byť SIRT6 zapojený do regulácie génovej aktivity.

Mnohé poznatky o SIRT6 pochádzajú z experimentálnych modelov.

SIRT7 a nukleolus

SIRT7 sa nachádza prevažne v nukleole.

Nukleolus je štruktúra v bunkovom jadre, ktorá sa podieľa na tvorbe ribozomálnych súčastí.

SIRT7 sa skúma v súvislosti s:

  • biogenéza ribozómov;

  • syntéza bielkovín;

  • bunkový stres;

  • oprava DNA;

  • regulácia génovej expresie.

Oblasť výskumu SIRT7 je menej rozsiahla než oblasť výskumu SIRT1 a SIRT3.

NAD⁺, sirtuíny a mitochondriálna biogenéza

Mitochondrie sú dynamické bunkové štruktúry.

Bunky môžu prispôsobiť mitochondriálnu kapacitu zmenám energetickej potreby.

Fyzická námaha je známym príkladom.

Počas vytrvalostného tréningu sa zvyšuje energetická potreba svalových buniek.

Tým sa aktivujú rôzne signálne dráhy.

Skúmané faktory sú:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • signalizácia závislá od vápnika;

  • metabolizmus NAD⁺;

  • SIRT1.

Tieto dráhy môžu prispievať k zmenám mitochondriálnej kapacity.

Je dôležité zdôrazniť, že sirtuíny tvoria len jednu súčasť tejto rozsiahlej regulačnej siete.

NAD⁺, sirtuíny a oxidačný stres

Oxidačný stres vzniká vtedy, keď produkcia reaktívnych molekúl prevýši kapacitu bunkových ochranných systémov.

Sirtuíny môžu ovplyvňovať určité proteíny, ktoré sa podieľajú na:

  • aktivita antioxidačných enzýmov;

  • mitochondriálna účinnosť;

  • stresová odpoveď;

  • opravné mechanizmy.

SIRT3 sa napríklad skúma pre možné interakcie s mitochondriálnymi antioxidačnými enzýmami.

SIRT1 môže ovplyvňovať transkripčné faktory, ktoré sa podieľajú na bunkových stresových reakciách.

Tieto procesy sú zložité.

Vyššia aktivita sirtuínov automaticky neznamená, že sa zabráni všetkým oxidačným poškodeniam.

NAD⁺, sirtuíny a oprava DNA

Rôzne sirtuíny sa skúmajú v súvislosti s opravou DNA.

SIRT1, SIRT6 a SIRT7 môžu ovplyvňovať proteíny, ktoré sa podieľajú na:

  • detekcia poškodenia DNA;

  • organizácia chromatínu;

  • oprava zlomov DNA;

  • stabilita genetického materiálu.

Okrem toho enzýmy PARP tiež využívajú NAD⁺.

Tým vzniká možné prepojenie medzi:

  • dostupnosť NAD⁺;

  • aktivita PARP;

  • aktivita sirtuínov;

  • oprava DNA.

Tieto rodiny enzýmov nefungujú nezávisle.

Sú súčasťou rozsiahlych bunkových sietí.

Sirtuíny a zápalová signalizácia

Chronická zápalová aktivita nízkeho stupňa sa skúma ako znak biologického starnutia.

SIRT1 môže ovplyvňovať určité signálne dráhy súvisiace so zápalom.

Jednou z často skúmaných dráh je NF-κB.

NF-κB je transkripčný faktor, ktorý sa podieľa na regulácii rôznych zápalových génov.

V experimentálnych modeloch môže SIRT1 ovplyvňovať určité zložky NF-κB.

Význam tohto javu u ľudí závisí od:

  • typ tkaniva;

  • stav imunity;

  • metabolické zdravie;

  • vek;

  • prítomnosť ochorenia.

Sirtuíny preto nemožno považovať za jednoduché protizápalové látky.

Sirtuíny a metabolická flexibilita

Metabolická flexibilita je schopnosť tela prispôsobiť využívanie zdrojov energie.

V závislosti od okolností môžu bunky vo väčšej miere využívať:

  • glukóza;

  • mastné kyseliny;

  • aminokyseliny;

  • uložené energetické zásoby.

SIRT1 a SIRT3 sa skúmajú v súvislosti s metabolickou adaptáciou.

Medzi možné zapojené procesy patria:

  • oxidácia mastných kyselín;

  • mitochondriálna aktivita;

  • produkcia glukózy;

  • reakcie šetriace energiu.

Celkovú metabolickú flexibilitu však ovplyvňuje mnoho faktorov.

Príklady sú:

  • fyzická aktivita;

  • svalová hmota;

  • strava;

  • citlivosť na inzulín;

  • spánok;

  • vek.

Sirtuíny a biologické starnutie

Záujem o sirtuíny čiastočne vznikol vďaka výskumu dĺžky života jednoduchých organizmov.

Štúdie na kvasinkách, červoch a iných modeloch skúmali, či zmeny aktivity sirtuínov môžu ovplyvniť dĺžku života a odolnosť voči stresu.

Výsledky záviseli od:

  • druh organizmu;

  • genetické pozadie;

  • experimentálne podmienky;

  • stav výživy.

Výsledky z jednoduchých organizmov nemožno priamo preniesť na dĺžku života človeka.

U ľudí sa skúma najmä to, ako sirtuíny súvisia s:

  • metabolické zdravie;

  • mitochondriálna funkcia;

  • stabilita DNA;

  • bunkový stres;

  • zmeny súvisiace s vekom.

Neexistujú dôkazy, že aktivácia jediného sirtuínu môže zastaviť starnutie človeka.

Kalorická reštrikcia a sirtuíny

Kalorická reštrikcia znamená dlhodobé zníženie príjmu energie bez podvýživy.

V rôznych výskumných modeloch môže kalorická reštrikcia ovplyvňovať metabolické signálne dráhy.

Skúmané dráhy sú:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • inzulínová signalizácia;

  • metabolizmus NAD⁺;

  • sirtuíny.

Niektoré štúdie naznačujú, že zmeny dostupnosti NAD⁺ môžu prispievať k určitým bunkovým reakciám.

Účinky u ľudí sú komplexné.

Dlhodobé obmedzenie príjmu energie môže mať aj nevýhody vrátane úbytku svalovej hmoty alebo nedostatku živín, ak sa nevykonáva starostlivo.

Fyzická aktivita a výskum sirtuínov

Fyzická aktivita ovplyvňuje viacero metabolických systémov.

Tréning môže prispieť k:

  • väčšia mitochondriálna kapacita;

  • lepšia citlivosť na inzulín;

  • zmeny oxidácie mastných kyselín;

  • adaptácia svalového tkaniva;

  • kardiovaskulárna kondícia.

Výskumníci skúmajú, či zmeny metabolizmu NAD⁺ a aktivity sirtuínov patria medzi tieto adaptácie na tréning.

Účinky pohybu spôsobuje rozsiahla sieť signálov.

Nemožno ich pripísať jedinému enzýmu.

Čo ukazuje výskum na ľuďoch?

Výskum NAD⁺ a sirtuínov u ľudí sa stále rozvíja.

Štúdie skúmajú okrem iného prekurzory NAD⁺, ako sú:

  • nikotínamidribozid;

  • nikotínamidmononukleotid;

  • nikotínamid.

Niektoré štúdie ukazujú zmeny metabolitov súvisiacich s NAD.

Účinky na aktivitu sirtuínov v konkrétnych ľudských orgánoch sa ťažko merajú priamo.

Klinické výsledky nie sú konzistentné.

Skúmané oblasti zahŕňajú:

  • funkcia svalov;

  • citlivosť na inzulín;

  • energetický metabolizmus;

  • kardiovaskulárne markery;

  • fyzická výkonnosť.

Potrebné sú ďalšie dlhodobé a rozsiahle štúdie.

Obmedzenia súčasného výskumu

Mnohé poznatky o sirtuínoch pochádzajú z:

  • bunkové kultúry;

  • výskum na kvasinkách;

  • zvieracie modely;

  • geneticky modifikované organizmy.

Tieto modely sú dôležité na pochopenie mechanizmov.

Nepredpovedajú však automaticky účinky u ľudí.

Okrem toho môžu mať sirtuíny rôzne funkcie v závislosti od:

  • typ bunky;

  • tkanivo;

  • vek;

  • metabolický stav;

  • biologický kontext.

Účinok, ktorý sa v jednom výskumnom modeli javí ako prospešný, môže mať v inej situácii odlišný výsledok.

Bezpečnosť a stav výskumu

Zlúčeniny súvisiace s NAD⁺ a sirtuíny sa skúmajú v rámci biochémie a molekulárnej medicíny.

Účinky môžu závisieť od:

  • použitá zlúčenina;

  • koncentrácia;

  • dĺžka výskumu;

  • spôsob podávania;

  • individuálny zdravotný stav;

  • súbežné užívanie liekov.

Výskumné produkty nie sú určené ako náhrada lekárskej liečby.

Ľudia so zdravotnými problémami alebo užívajúci lieky by mali zdravotné rozhodnutia konzultovať s kvalifikovaným lekárom.

Záver

Sirtuíny sú enzýmy závislé od NAD⁺, ktoré sa podieľajú na rôznych bunkových procesoch.

Sedem ľudských sirtuínov má rôzne umiestnenie a funkcie.

Skúmané procesy zahŕňajú okrem iného:

  • mitochondriálna tvorba energie;

  • metabolická adaptácia;

  • oprava DNA;

  • regulácia génov;

  • reakcia na oxidačný stres;

  • bunkové starnutie.

NAD⁺ tvorí biologické prepojenie medzi energetickým stavom bunky a určitými regulačnými enzymatickými reakciami.

Vzťah medzi NAD⁺ a sirtuínmi je však komplexný.

Zmena hladiny NAD⁺ automaticky neznamená, že sa aktivujú všetky sirtuíny alebo že sa procesy starnutia zvrátia.

Hoci predklinický výskum identifikoval mnohé zaujímavé mechanizmy, je potrebný ďalší výskum na ľuďoch.

NAD⁺ a sirtuíny preto predstavujú významnú oblasť výskumu v bunkovej biológii, nie sú však overenou metódou na zastavenie starnutia človeka.

Zhrnutie

Sirtuíny:

  • sú enzýmy závislé od NAD⁺;

  • u ľudí existujú od SIRT1 po SIRT7;

  • nachádzajú sa v rôznych častiach bunky;

  • ovplyvňujú bielkoviny prostredníctvom deacetylácie a ďalších reakcií;

  • skúmajú sa v súvislosti s mitochondriami;

  • môžu sa podieľať na metabolickej adaptácii;

  • môžu zohrávať úlohu pri oprave DNA;

  • skúmajú sa v rámci vedy o biologickom starnutí;

  • vyžadujú ďalší klinický výskum.

Späť na blog

Pridať komentár

Upozorňujeme, že komentáre musia byť pred publikovaním schválené.