Mitohondrijska biogeneza: PGC-1α, AMPK in SIRT1

ID BLOGA: PB-0159

Mitohondrijska biogeneza: kako celice obnavljajo in povečujejo svojo energijsko zmogljivost

Uvod

Mitohondriji so dinamični celični organeli, ki imajo osrednjo vlogo pri proizvodnji energije, oksidaciji maščobnih kislin, uravnavanju kalcija, oksidativnem signaliziranju in celičnem prilagajanju. Celica nima določenega števila mitohondrijev. Glede na potrebo po energiji, fizično obremenitev, temperaturo, prehransko stanje in celični stres se lahko mitohondrijska mreža prilagaja.

Proces, pri katerem celice povečujejo in obnavljajo svojo mitohondrijsko zmogljivost, se imenuje mitohondrijska biogeneza.

Izraz lahko ustvari vtis, da popolnoma novi mitohondriji nastajajo iz nič. V resnici se obstoječi mitohondriji povečujejo z nadzorovano proizvodnjo, uvozom in sestavljanjem novih beljakovin, membran in mitohondrijske DNK.

Mitohondrijska biogeneza tesno sodeluje z:

• zlivanje mitohondrijev;

• cepljenje mitohondrijev;

• mitofagija;

• uravnavanje energije;

• oksidativno presnovo;

• celični nadzor kakovosti.

Pomembna regulacijska beljakovina v tem procesu je PGC-1α. To beljakovino pogosto imenujejo glavni regulator mitohondrijske biogeneze. Vendar je dejanska biološka regulacija kompleksnejša in med drugim vključuje AMPK, SIRT1, NRF1, NRF2 in TFAM.

Kaj je mitohondrijska biogeneza?

Mitohondrijska biogeneza je biološki proces, pri katerem celice obnavljajo ali povečujejo svojo mitohondrijsko maso, sestavne dele in funkcionalno zmogljivost.

Med tem procesom se med drugim proizvajajo:

• mitohondrijske membranske beljakovine;

• encimi za cikel citronske kisline;

• sestavni deli elektronske transportne verige;

• beljakovine za oksidacijo maščobnih kislin;

• mitohondrijske ribosomske beljakovine;

• novi membranski lipidi;

• mitohondrijska DNK;

• beljakovine za replikacijo in transkripcijo mitohondrijske DNK.

Mitohondriji imajo svoj majhen genom, vendar večino njihovih beljakovin kodira DNK v celičnem jedru.

Celično jedro in mitohondriji morajo zato tesno sodelovati.

Nove mitohondrijske beljakovine se običajno najprej proizvedejo v citoplazmi. Nato se prek specializiranih transportnih sistemov prenesejo v mitohondrije in vgradijo na ustrezno mesto.

Mitohondrijska biogeneza zato ni en sam odziv, temveč obsežen program izražanja genov, sinteze beljakovin, tvorbe membran in sestavljanja mitohondrijev.

Zakaj celice prilagajajo svojo mitohondrijsko zmogljivost?

Vsaka celica nima enake potrebe po energiji.

Srčne mišične celice, skeletne mišične celice, jetrne celice in določene živčne celice vsebujejo razmeroma veliko mitohondrijev, ker imajo veliko ali stalno potrebo po energiji.

Mitohondrijska zmogljivost se lahko spremeni zaradi:

• vzdržljivostni trening;

• ponavljajoče se krčenje mišic;

• spremembe v porabi energije;

• izpostavljenost mrazu;

• razpoložljivost kisika;

• presnovni stres;

• obnovitev po celični obremenitvi;

• spremembe hranil.

Ko se potreba po energiji dolgoročno poveča, lahko celica aktivira signale, ki podpirajo proizvodnjo mitohondrijskih komponent.

Cilj ni le ustvariti več mitohondrijev. Celica poskuša skupno energijsko zmogljivost prilagoditi funkcionalnim potrebam.

Kaj je PGC-1α?

PGC-1α pomeni:

koaktivator 1-alfa receptorja gama, aktiviranega s proliferatorjem peroksisomov

PGC-1α ni klasičen encim in se ne veže neposredno na DNK.

Deluje kot transkripcijski koaktivator. To pomeni, da PGC-1α sodeluje s transkripcijskimi faktorji, ki uravnavajo aktivnost specifičnih genov.

PGC-1α lahko vpliva na genske programe, vključene v:

• biogenezo mitohondrijev;

• oksidativno fosforilacijo;

• oksidacija maščobnih kislin;

• presnovo glukoze;

• proizvodnjo toplote;

• antioksidativno zaščito;

• prilagoditev mišic.

PGC-1α se odziva na spremembe potreb po energiji in ga uravnavajo različni presnovni senzorji.

Zakaj PGC-1α imenujemo glavni regulator?

PGC-1α lahko sodeluje z več transkripcijskimi faktorji.

Tako lahko ena regulatorna beljakovina vpliva na široko mrežo mitohondrijskih genov.

Pomembni partnerji so:

• NRF1;

• NRF2/GABP;

• beljakovine PPAR;

• beljakovine ERR.

S temi interakcijami se lahko aktivirajo geni, potrebni za:

• proizvodnjo mitohondrijskih beljakovin;

• prenos elektronov;

• oksidativno presnovo;

• uravnavo mitohondrijske DNK;

• tvorbo mitohondrijskih membran.

PGC-1α je pomemben, vendar ni edini regulator. Eksperimentalne raziskave kažejo, da lahko do nekaterih oblik mitohondrijske prilagoditve pride tudi, kadar je PGC-1α močno zmanjšan. To kaže na dodatne in delno kompenzacijske poti.

Vloga AMPK

AMPK pomeni:

s protein kinaza, aktivirana z AMP

AMPK deluje kot pomemben senzor celičnega energijskega stanja.

Ko se ATP porablja, nastaneta ADP in AMP. Spremembe v razmerju med temi energijskimi molekulami lahko aktivirajo AMPK.

Aktivirani AMPK pomaga obnoviti energijsko ravnovesje tako, da:

• spodbujati procese, ki proizvajajo energijo;

• podpirati oksidacijo maščobnih kislin;

• vplivati na privzem glukoze;

• začasno omejiti procese, ki porabljajo energijo;

• aktivirati poti mitohondrijske prilagoditve.

AMPK lahko vpliva na PGC-1α s fosforilacijo in sodelovanjem z drugimi presnovnimi potmi.

AMPK je zato pomembna povezava med porabo energije in dolgoročno prilagoditvijo mitohondrijev.

Vloga SIRT1

SIRT1 je deacetilaza, odvisna od NAD⁺.

To pomeni, da SIRT1 uporablja NAD⁺ pri odstranjevanju acetilnih skupin z določenih beljakovin.

PGC-1α je ena od beljakovin, na katere aktivnost lahko vpliva deacetilacija.

SIRT1 se preučuje kot del odziva na:

• spremembe razpoložljivosti energije;

• telesna dejavnost;

• oksidativna obremenitev;

• spremembe ravnovesja NAD⁺.

Povezava med SIRT1 in PGC-1α skupaj z AMPK tvori pomembno energijsko občutljivo regulacijsko omrežje.

To omrežje je pogosto poenostavljeno prikazano takole:

energetska obremenitev → AMPK in SIRT1 → PGC-1α → izražanje mitohondrijskih genov

V resnici obstaja veliko povratnih zank in tkivnospecifičnih razlik.

Kaj sta NRF1 in NRF2?

NRF1 in NRF2/GABP sta transkripcijska faktorja, ki sodelujeta pri izražanju različnih mitohondrijskih genov.

Pod vplivom PGC-1α lahko prispevajo k proizvodnji:

• beljakovine elektronske transportne verige;

• mitohondrijske uvozne beljakovine;

• mitohondrijski transkripcijski faktorji;

• encimi za oksidativno proizvodnjo energije.

Okrajšava NRF2 je lahko zavajajoča.

V okviru mitohondrijske biogeneze se NRF2 pogosto nanaša na jedrni respiratorni faktor 2, znan tudi kot GABP.

To ni isto kot NFE2L2, drug transkripcijski faktor, ki se prav tako pogosto imenuje NRF2 in je znan predvsem po uravnavanju genov, povezanih z antioksidativnim odzivom.

Kaj je TFAM?

TFAM pomeni:

Mitohondrijski transkripcijski faktor A

TFAM kodira DNK v celičnem jedru.

Po nastanku se beljakovina prenese v mitohondrije.

TFAM ima pomembno vlogo pri:

• pakiranje mitohondrijske DNK;

• stabilnost mitohondrijske DNK;

• mitohondrijska transkripcija;

• uravnavanje kopij mitohondrijske DNK.

PGC-1α lahko prek NRF1 in drugih regulacijskih poti prispeva k povečani ekspresiji TFAM.

TFAM je zato pomembna povezava med signali iz celičnega jedra in uravnavanjem mitohondrijskega genoma.

Mitohondrijska DNK

Mitohondriji vsebujejo lastno DNK, običajno okrajšano kot mtDNA.

Človeška mitohondrijska DNK vsebuje 37 genov.

Kodirajo:

• 13 beljakovin oksidativne fosforilacije;

• 22 prenašalnih RNK;

• 2 ribosomski RNK;

Vendar večino mitohondrijskih beljakovin kodira jedrna DNK.

Zato mitohondrijska biogeneza zahteva natančno komunikacijo med:

• celično jedro;

• citoplazma;

• mitohondriji.

Proizvodnjo mitohondrijskih komponent je treba usklajevati, da se beljakovine iz obeh genetskih sistemov pravilno sestavijo.

Uvoz mitohondrijskih beljakovin

Veliko mitohondrijskih beljakovin nastane zunaj mitohondrija.

Te beljakovine pogosto vsebujejo molekularne signale, ki nakazujejo, v kateri del mitohondrija jih je treba prenesti.

Transportni kompleksi v mitohondrijskih membranah prepoznajo te signale.

Pomembni transportni sistemi so:

• Kompleksi TOM v zunanji membrani;

• Kompleksi TIM v notranji membrani.

Prek teh sistemov se lahko nove beljakovine vgradijo v:

• zunanja membrana;

• notranja membrana;

• medmembranski prostor;

• mitohondrijski matriks.

Brez učinkovitega uvoza beljakovin mitohondrijska biogeneza ne more pravilno potekati.

Mitohondrijska biogeneza in telesna dejavnost

Telesna dejavnost je eden najbolj raziskanih fizioloških dražljajev za mitohondrijsko prilagoditev v skeletnih mišicah.

Med naporom se poraba energije poveča.

Zaradi tega se med drugim spreminjajo:

• razmerja ATP, ADP in AMP;

• koncentracije kalcija;

• oksidativni signali;

• mehanska in presnovna obremenitev.

Ti signali lahko vplivajo na poti, ki se stekajo pri PGC-1α in drugih regulatornih beljakovinah.

Ponavljajoča se vzdržljivostna vadba lahko privede do:

• več mitohondrijskih encimov;

• večja oksidativna zmogljivost;

• spremembe mitohondrijske mase;

• boljša prilagoditev na dolgotrajne energetske potrebe.

Raziskave potrjujejo pomembno vlogo PGC-1α pri prilagoditvi mišic, vendar kažejo tudi, da je biološka mreža bolj redundantna, kot bi nakazovalo eno samo glavno stikalo.

Ali ena sama vadbena enota zadostuje?

Ena sama vadbena enota lahko povzroči začasne spremembe v:

• aktivnost PGC-1α;

• izražanje gena PGC-1α;

• mitohondrijske signalne poti.

Vendar je za oblikovanje večje mitohondrijske zmogljivosti potrebno ponavljajoče se signaliziranje in okrevanje.

Mitohondrijska prilagoditev zato običajno nastane z vrsto:

1. presnovna obremenitev;

2. aktivacija signalnih poti;

3. spremenjeno izražanje genov;

4. proizvodnja novih beljakovin;

5. okrevanje in strukturna prilagoditev;

6. ponavljanje.

Natančen odziv je odvisen od trajanja in intenzivnosti vadbe, okrevanja, starosti ter presnovnega stanja.

Mitohondrijska biogeneza in mišično tkivo

Skeletne mišice se morajo prilagajati močno spreminjajočim se energetskim potrebam.

Večja mitohondrijska oksidativna zmogljivost lahko prispeva k:

• dolgotrajna proizvodnja ATP;

• oksidacija maščobnih kislin;

• presnovna prožnost;

• zmogljivost pri naporu.

Mitohondrijska biogeneza je le en del prilagoditve na vadbo.

Tudi spremembe v:

• krvne žile;

• prenos kisika;

• mišična vlakna;

• encimska aktivnost;

• privzem glukoze;

• živčno-mišična funkcija

prispevajo k telesni zmogljivosti.

Zato več mitohondrijskih označevalcev ne pomeni samodejno sorazmernega izboljšanja telesne pripravljenosti ali mišične funkcije.

Mitohondrijska biogeneza in presnovno zdravje

Mitohondriji sodelujejo pri presnovi glukoze in maščobnih kislin.

Spremembe v mitohondrijski zmogljivosti se preučujejo pri:

• inzulinska rezistenca;

• debelost;

• sladkorna bolezen tipa 2;

• metabolični sindrom;

• presnovna zamaščenost jeter.

Povezava je zapletena.

Manjša mitohondrijska zmogljivost lahko prispeva k presnovnim motnjam, vendar so mitohondrijske spremembe lahko tudi posledica dolgotrajne presnovne obremenitve.

Poleg tega se jetrne, mišične, maščobne in trebušne slinavkine celice močno razlikujejo po funkciji.

Povečanje mitohondrijske aktivnosti zato ni v vsaki biološki situaciji samodejno koristno.

Mitohondrijska biogeneza in biološko staranje

Med staranjem se lahko pojavijo spremembe v:

• mitohondrijska proizvodnja energije;

• mitohondrijska DNK;

• mitofagija;

• oksidativno ravnovesje;

• kakovost mitohondrijskih beljakovin;

• signali mitohondrijske biogeneze.

PGC-1α preučujejo zaradi njegove vloge pri energijski presnovi, antioksidativni regulaciji in obnavljanju mitohondrijev.

Vendar staranja ni mogoče pojasniti z eno samo potjo.

Mitohondrijske spremembe sodelujejo z:

• celično staranje;

• vnetni procesi;

• epigenetske spremembe;

• poškodbe DNK;

• izguba proteostaze;

• spremembe v delovanju matičnih celic.

Mitohondrijska biogeneza je en del večjega biološkega omrežja.

Sodelovanje z mitofagijo

Mitohondrijska biogeneza in mitofagija imata nasprotni, vendar dopolnjujoči se funkciji.

Mitofagija odstranjuje izbrane mitohondrije.

Mitohondrijska biogeneza obnavlja in povečuje mitohondrijsko zmogljivost.

Zdravo mitohondrijsko omrežje zahteva ravnovesje med:

odstranjevanje → mitofagija

in

obnavljanje → biogeneza

Ko se poškodovani mitohondriji ne odstranijo v zadostni meri, se lahko poškodbe kopičijo.

Ko se odstrani preveč mitohondrijev brez zadostnega obnavljanja, se lahko energijska zmogljivost zmanjša.

Usklajevanje med obema procesoma se imenuje mitohondrijski promet.

Sodelovanje z zlitjem in delitvijo

Nove mitohondrijske komponente se vgradijo v obstoječe dinamično omrežje.

Zlitje lahko pomaga porazdeliti nove beljakovine, membrane in metabolite po omrežju.

Delitev lahko prispeva k:

• porazdelitev mitohondrijev;

• transport;

• nadzor kakovosti;

• odstranjevanje poškodovanih delov.

Biogeneze, zlitja, delitve in mitofagije zato ne smemo obravnavati kot ločenih procesov.

Skupaj tvorijo mitohondrijski življenjski cikel.

Ali je večja mitohondrijska biogeneza vedno boljša?

Ne.

Več mitohondrijev ali večja izraženost mitohondrijskih genov ne pomeni samodejno boljšega zdravja.

Nove mitohondrijske komponente morajo:

• so pravilno sestavljeni;

• so funkcionalni;

• so ustrezno porazdeljeni;

• se kombinirajo z nadzorom kakovosti;

• ustrezajo energijskim potrebam.

Prekomerna ali nepravilno uravnavana mitohondrijska aktivnost lahko v določenih okoliščinah prispeva tudi k neželenim procesom.

Nekatere tumorske celice lahko na primer uporabljajo PGC-1α in mitohondrijsko biogenezo za povečanje svoje oksidativne zmogljivosti in prilagodljivosti.

Biološki kontekst zato ostaja bistven.

Ali je mogoče mitohondrijsko biogenezo meriti neposredno?

Raziskovalci uporabljajo različne merilne metode.

Primeri so:

• število kopij mitohondrijske DNK;

• količina mitohondrijskih beljakovin;

• aktivnost mitohondrijskih encimov;

• aktivnost citrat sintaze;

• elektronska mikroskopija;

• poraba kisika;

• izražanje PGC-1α, TFAM in drugih označevalcev;

• kazalniki mitohondrijske mase.

Nobena posamezna meritev ne daje popolne slike.

Večja količina PGC-1α na primer ne dokazuje samodejno, da je nastalo več funkcionalnih mitohondrijev.

Za zanesljivo oceno je potrebnih več meritev.

Omejitve sedanjih raziskav

Pomembne omejitve so:

• številne mehanistične raziskave so bile izvedene na celicah in živalih;

• PGC-1α je pomemben, vendar ni edini regulator;

• različna tkiva se odzivajo različno;

• več mitohondrijskih označevalcev ne pomeni samodejno večje proizvodnje ATP;

• količina mitohondrijev in kakovost mitohondrijev nista isto;

• Kratkotrajne molekularne spremembe ne napovedujejo vedno dolgoročnih učinkov;

• Rezultatov iz bolezenskih ali živalskih modelov ni mogoče neposredno prenesti na ljudi.

Zato je treba znanstvene sklepe ocenjevati na podlagi raziskovalnega modela, merilne metode in kakovosti dokazov.

Sklep

Mitohondrijska biogeneza je uravnavan proces, s katerim celice obnavljajo ali povečujejo svoje mitohondrijske sestavine, maso in energijsko zmogljivost.

PGC-1α ima osrednjo vlogo kot transkripcijski koaktivator in sodeluje z različnimi transkripcijskimi faktorji.

AMPK se odziva na spremembe v celičnem energijskem stanju in lahko vpliva na PGC-1α.

SIRT1 uporablja NAD⁺ in lahko z deacetilacijo uravnava aktivnost PGC-1α.

NRF1, NRF2/GABP in TFAM pomagajo povezovati signale iz celičnega jedra s proizvodnjo mitohondrijskih beljakovin in mitohondrijsko DNK.

Mitohondrijska biogeneza tesno sodeluje z mitofagijo, zlivanjem in delitvijo.

Cilj ni izključno proizvesti več mitohondrijev, temveč vzdrževati funkcionalno mitohondrijsko mrežo, ki ustreza energijskim potrebam celice.

Povzetek

Mitohondrijska biogeneza je proces, s katerim celice obnavljajo mitohondrijske sestavine in prilagajajo svojo energijsko zmogljivost. PGC-1α je pomemben regulator in sodeluje z AMPK, SIRT1, NRF1, NRF2/GABP in TFAM. Nastanek funkcionalne mitohondrijske zmogljivosti zahteva sodelovanje celičnega jedra, mitohondrijske DNK, uvoza beljakovin, oblikovanja membran in nadzora kakovosti.

Izjava o omejitvi odgovornosti za raziskovalne vsebine

Te informacije so namenjene izključno izobraževalnim in znanstvenim namenom. Opisani mehanizmi niso namenjeni kot zdravniški nasvet in se ne smejo razlagati kot dokazana diagnoza, zdravljenje, preprečevanje ali ozdravitev bolezni. Raziskovalni izdelki Peptidere so namenjeni izključno raziskovalni uporabi (RUO) in niso namenjeni uživanju pri ljudeh.

Znanstvene raziskave in dodatno branje

1. Cao idr. — PGC-1α: key regulator of mitochondrial biogenesis and cellular metabolism. O PGC-1α, SIRT1, energijski prilagoditvi in mitohondrijski regulaciji. Preberite znanstveni pregled

2. Abu Shelbayeh idr. — PGC-1α Is a Master Regulator of Mitochondrial Lifecycle and ROS Stress Response. O vlogi PGC-1α pri mitohondrijski biogenezi, oksidativnem ravnovesju in kakovosti mitohondrijev. Oglejte si celoten pregled

3. Cantó in Auwerx — PGC-1α, SIRT1 and AMPK, an energy sensing network that controls energy expenditure. O sodelovanju med AMPK, SIRT1 in PGC-1α. Preberite objavo na PubMedu

4. Scarpulla — Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC-1 family regulatory network. Temeljni pregled mitohondrijske genske regulacije in proizvodnje energije. Preberite znanstveni pregled

5. Herzig in Shaw — AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. O AMPK kot celičnem senzorju energije in regulatorju mitohondrijske prilagoditve. Oglejte si pregledni članek revije Nature

6. Rowe idr. — PGC-1α is dispensable for exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. Pomembna študija, ki kaže, da mitohondrijska prilagoditev ni odvisna izključno od PGC-1α. Preberite celotno raziskavo

---

Kategorija:

Mitohondriji in celična energija

Sorodni izdelki Peptidera:

MOTS-c
NAD+
SS-31

Priporočene notranje povezave:

• PB-0156: Kaj je kardiolipin?

• PB-0157: Mitofagija in nadzor kakovosti mitohondrijev

• PB-0158: Mitohondrijska fuzija in delitev

• MOTS-c in mitohondrijsko signaliziranje

• NAD⁺ in celični energijski metabolizem

• SS-31 in mitohondrijskih membranah