NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ in sirtuini: energija in celično staranje

Uvod

Celice se morajo nenehno odzivati na spremembe. Razpoložljivost hranil, telesna dejavnost, oksidativna obremenitev, poškodbe DNK in spremembe potreb po energiji lahko vplivajo na celični metabolizem.

Pomembno povezavo med energijskim stanjem celice in uravnavanjem celičnih procesov tvorijo sirtuini.

Sirtuini so družina encimov, ki so za svoje delovanje odvisni od nikotinamid-adenin-dinukleotida, bolj znanega kot NAD⁺.

Ker je NAD⁺ tesno povezan s celičnim gospodarjenjem z energijo, lahko sirtuini informacije o presnovnem stanju celice povežejo s procesi, kot so:

  • uravnavanje genov;

  • mitohondrijska funkcija;

  • popravljanje DNK;

  • odziv na oksidativni stres;

  • presnova maščob in glukoze;

  • celična prilagoditev.

Razmerje med NAD⁺ in sirtuini se obsežno raziskuje na področjih molekularne biologije, mitohondrijskih raziskav in raziskav biološkega staranja.

Ta članek obravnava, kaj so sirtuini, kako uporabljajo NAD⁺ in kaj pravi trenutna znanost o njihovi morebitni vlogi pri celičnem zdravju.

Kaj so sirtuini?

Sirtuini so encimi, ki lahko iz beljakovin odstranijo določene kemične skupine.

Pomembna aktivnost je odstranjevanje acetilnih skupin. Ta proces se imenuje deacetilacija.

Acetilacija in deacetilacija lahko vplivata na:

  • aktivnost beljakovin;

  • lokacija beljakovin;

  • stabilnost beljakovin;

  • izražanje genov;

  • presnovno signaliziranje.

Pri ljudeh je bilo identificiranih sedem sirtuinov:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Vsak sirtuin ima svoj celični položaj in biološko funkcijo.

Nekateri se nahajajo predvsem v celičnem jedru, drugi v citoplazmi ali mitohondrijih.

Zakaj sirtuini potrebujejo NAD⁺?

Sirtuini spadajo med NAD⁺-odvisne encime.

Med svojo encimsko aktivnostjo uporabljajo NAD⁺ kot substrat.

To sirtuine razlikuje od številnih drugih deacetilaznih encimov.

Reakcija poenostavljeno poteka takole:

  1. beljakovina vsebuje acetilno skupino;

  2. sirtuin se veže na beljakovino;

  3. NAD⁺ se porabi;

  4. acetilna skupina se odstrani;

  5. nastanejo nikotinamid in drugi reakcijski produkti;

  6. funkcija ali aktivnost beljakovine se lahko spremeni.

Ker je NAD⁺ nujen za to reakcijo, lahko razpoložljivost NAD⁺ vpliva na aktivnost nekaterih sirtuinov.

Vendar razmerje ni povsem linearno. Vlogo imajo tudi izražanje genov, količina encimov, vrsta celice in presnovne okoliščine.

NAD⁺ kot presnovni senzor

NAD⁺ je tesno povezan s pretvarjanjem hranil v energijo.

Med presnovnimi reakcijami lahko NAD⁺ sprejema elektrone in se pretvori v NADH.

Na razmerje med NAD⁺ in NADH vplivajo:

  • presnova glukoze;

  • oksidacija maščobnih kislin;

  • razpoložljivost kisika;

  • mitohondrijska aktivnost;

  • telesna dejavnost;

  • razpoložljivost energije.

Ker sirtuini uporabljajo NAD⁺, jih včasih opisujejo kot presnovne senzorje.

Ta izraz pomeni, da lahko sirtuini presnovne informacije povežejo s spremembami v aktivnosti beljakovin in uravnavanju genov.

Sirtuini energijskega stanja ne merijo tako kot elektronski merilni instrument. Na njihovo aktivnost vplivajo biokemijske okoliščine v celici.

SIRT1: najbolj raziskani sirtuin

SIRT1 je ena najbolj temeljito raziskanih človeških sirtuinov.

Encim se nahaja predvsem v celičnem jedru, vendar se lahko pojavlja tudi v drugih delih celice.

SIRT1 preučujejo zaradi njegove možne vpletenosti v:

  • presnovna regulacija;

  • mitohondrijska biogeneza;

  • presnova glukoze;

  • presnova maščobnih kislin;

  • vnetno signaliziranje;

  • popravljanje DNK;

  • celični odziv na stres.

SIRT1 lahko vpliva na različne transkripcijske dejavnike in regulatorne beljakovine.

Znano raziskovalno področje je medsebojno delovanje SIRT1 in PGC-1α.

SIRT1 in PGC-1α

PGC-1α je kratica za koaktivator 1-alfa receptorja gama, ki ga aktivirajo peroksisomski proliferatorji.

Je pomemben regulator presnovne prilagoditve in mitohondrijske biogeneze.

PGC-1α lahko vpliva na gene, ki sodelujejo pri:

  • mitohondrijska proizvodnja energije;

  • oksidacija maščobnih kislin;

  • oksidativna presnova;

  • prilagoditev na vzdržljivostni trening;

  • proizvodnja toplote.

SIRT1 lahko v določenih okoliščinah deacetilira PGC-1α.

Ta sprememba lahko vpliva na aktivnost PGC-1α.

Zato je pogosto opisana naslednja raziskovalna pot:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitohondrijska prilagoditev

Ta pot je biološko zanimiva, vendar ne predstavlja preprostega stikala za vklop in izklop.

Mitohondrijsko biogenezo uravnava obsežna mreža encimov, transkripcijskih dejavnikov in presnovnih signalov.

SIRT3 in mitohondrijska funkcija

SIRT3 se nahaja predvsem v mitohondrijih.

Encim lahko vpliva na različne mitohondrijske beljakovine.

Raziskane funkcije so:

  • oksidacija maščobnih kislin;

  • cikel citronske kisline;

  • elektronska transportna veriga;

  • antioksidativni odzivi;

  • presnovna prilagoditev.

SIRT3 lahko deacetilira določene mitohondrijske encime.

Zato se lahko njihova aktivnost spremeni.

Pogosto preučevana beljakovina je manganova superoksid dismutaza oziroma MnSOD.

MnSOD pomaga pri pretvorbi nekaterih reaktivnih kisikovih spojin.

Po tej poti se preučuje, ali je SIRT3 vključen v mitohondrijski odziv na oksidativne obremenitve.

Dejanski učinki se verjetno razlikujejo med vrstami celic in biološkimi pogoji.

SIRT2: citoplazma in delitev celic

SIRT2 se nahaja predvsem v citoplazmi, vendar je lahko med določenimi fazami celičnega cikla prisoten tudi v celičnem jedru.

Raziskane funkcije so:

  • uravnavanje citoskeleta;

  • celična delitev;

  • presnova glukoze;

  • nevronski procesi;

  • celični odziv na stres.

SIRT2 lahko deacetilira različne beljakovine, vključno s tubulinom.

Tubulin je pomembna sestavina mikrotubulov.

Mikrotubuli med drugim podpirajo:

  • celična struktura;

  • transport znotraj celice;

  • razporeditev kromosomov med celično delitvijo.

Natančen biološki pomen SIRT2 se razlikuje glede na tkivo in raziskovalni model.

SIRT4 in presnovno uravnavanje

SIRT4 se nahaja v mitohondrijih.

Encim se raziskuje v povezavi z:

  • presnova aminokislin;

  • presnova maščobnih kislin;

  • inzulinsko signaliziranje;

  • mitohondrijsko uravnavanje.

SIRT4 ima drugačne encimske lastnosti kot SIRT1 in SIRT3.

Vsi sirtuini ne delujejo izključno kot klasične deacetilaze.

Nekateri lahko vplivajo tudi na druge kemične modifikacije beljakovin.

To kaže, da je družina sirtuinov biološko vsestranska.

SIRT5 in uravnavanje mitohondrijskih beljakovin

SIRT5 se nahaja predvsem v mitohondrijih.

Encim lahko s proteinov odstrani različne kemične skupine.

Raziskovani procesi so:

  • sečninski cikel;

  • presnova aminokislin;

  • oksidacija maščobnih kislin;

  • oksidativni stres;

  • mitohondrijska proizvodnja energije.

SIRT5 se med drugim raziskuje zaradi desukcinilacije.

Pri tem se s proteinov odstranijo sukcinilne skupine.

Te modifikacije lahko vplivajo na aktivnost presnovnih encimov.

SIRT6 in stabilnost DNK

SIRT6 se nahaja predvsem v celičnem jedru.

Encim se raziskuje zaradi možne vpletenosti v:

  • popravljanje DNK;

  • uravnavanje kromatina;

  • stabilnost telomer;

  • presnova glukoze;

  • signalizacija vnetja.

SIRT6 lahko vpliva na histone.

Histoni so beljakovine, okoli katerih je organizirana DNK.

Kemične spremembe histonov lahko vplivajo na dostopnost genetskih informacij.

Zato je lahko SIRT6 vključen v uravnavanje aktivnosti genov.

Veliko znanja o SIRT6 izhaja iz eksperimentalnih modelov.

SIRT7 in jedrce

SIRT7 se nahaja predvsem v jedrcu.

Jedrce je struktura v celičnem jedru, ki sodeluje pri proizvodnji ribosomskih komponent.

SIRT7 se raziskuje v povezavi z:

  • biogeneza ribosomov;

  • sinteza beljakovin;

  • celični stres;

  • popravljanje DNK;

  • uravnavanje izražanja genov.

Raziskave SIRT7 so manj obsežne kot raziskave SIRT1 in SIRT3.

NAD⁺, sirtuini in mitohondrijska biogeneza

Mitohondriji so dinamične celične strukture.

Celice lahko mitohondrijsko zmogljivost prilagodijo spremembam v potrebi po energiji.

Telesni napor je znan primer.

Med vzdržljivostnim treningom se poveča potreba mišičnih celic po energiji.

S tem se aktivirajo različne signalne poti.

Preučevani dejavniki so:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • od kalcija odvisno signaliziranje;

  • presnova NAD⁺;

  • SIRT1.

Te poti lahko prispevajo k spremembam mitohondrijske zmogljivosti.

Pomembno je poudariti, da sirtuini predstavljajo le en del te obsežne regulacijske mreže.

NAD⁺, sirtuini in oksidativni stres

Oksidativni stres nastane, kadar proizvodnja reaktivnih molekul preseže zmogljivost celičnih zaščitnih sistemov.

Sirtuini lahko vplivajo na nekatere beljakovine, ki sodelujejo pri:

  • aktivnost antioksidativnih encimov;

  • mitohondrijska učinkovitost;

  • odziv na stres;

  • mehanizmi popravljanja.

SIRT3 na primer preučujejo zaradi možnih interakcij z mitohondrijskimi antioksidativnimi encimi.

SIRT1 lahko vpliva na transkripcijske dejavnike, ki sodelujejo pri celičnih odzivih na stres.

Ti procesi so zapleteni.

Večja aktivnost sirtuinov ne pomeni samodejno, da je preprečena vsa oksidativna škoda.

NAD⁺, sirtuini in popravilo DNK

Različne sirtuine preučujejo v povezavi s popravljanjem DNK.

SIRT1, SIRT6 in SIRT7 lahko vplivajo na beljakovine, ki sodelujejo pri:

  • zaznavanje poškodb DNK;

  • organizacija kromatina;

  • popravilo prelomov DNK;

  • stabilnost genskega materiala.

Poleg tega encimi PARP prav tako uporabljajo NAD⁺.

S tem obstaja možna povezava med:

  • razpoložljivost NAD⁺;

  • aktivnost PARP;

  • aktivnost sirtuinov;

  • popravilo DNK.

Te družine encimov ne delujejo neodvisno.

So del obsežnih celičnih mrež.

Sirtuini in vnetno signaliziranje

Kronično nizkointenzivno vnetno aktivnost preučujejo kot značilnost biološkega staranja.

SIRT1 lahko vpliva na nekatere vnetno povezane signalne poti.

Ena od pogosto preučevanih poti je NF-κB.

NF-κB je transkripcijski dejavnik, ki sodeluje pri uravnavanju različnih vnetnih genov.

V eksperimentalnih modelih lahko SIRT1 vpliva na nekatere sestavine NF-κB.

Njihov pomen pri ljudeh je odvisen od:

  • vrsta tkiva;

  • imunski status;

  • presnovno zdravje;

  • starost;

  • prisotnost bolezni.

Zato sirtuinov ne smemo obravnavati kot preprostih protivnetnih učinkovin.

Sirtuini in presnovna prožnost

Presnovna prožnost je sposobnost telesa, da prilagodi uporabo virov energije.

Glede na okoliščine lahko celice bolj uporabljajo:

  • glukoza;

  • maščobne kisline;

  • aminokisline;

  • shranjene energijske zaloge.

SIRT1 in SIRT3 preučujejo v povezavi s presnovno prilagoditvijo.

Možni vključeni procesi so:

  • oksidacija maščobnih kislin;

  • mitohondrijska aktivnost;

  • proizvodnja glukoze;

  • odzivi za varčevanje z energijo.

Na splošno presnovno prožnost pa vplivajo številni dejavniki.

Primeri vključujejo:

  • telesna dejavnost;

  • mišična masa;

  • prehrana;

  • občutljivost na inzulin;

  • spanje;

  • starost.

Sirtuine in biološko staranje

Zanimanje za sirtuine je deloma izviralo iz raziskav življenjske dobe pri preprostih organizmih.

Raziskave na kvasovkah, črvih in drugih modelih so preučevale, ali bi spremembe v aktivnosti sirtuin lahko vplivale na življenjsko dobo in odpornost na stres.

Rezultati so bili odvisni od:

  • vrsta organizma;

  • genetsko ozadje;

  • eksperimentalni pogoji;

  • prehransko stanje.

Rezultatov iz preprostih organizmov ni mogoče neposredno prenesti na človeško življenjsko dobo.

Pri ljudeh se preučuje predvsem, kako so sirtuine povezane z:

  • presnovno zdravje;

  • mitohondrijska funkcija;

  • stabilnost DNK;

  • celični stres;

  • spremembe, povezane s starostjo.

Ni dokazov, da lahko aktivacija ene same sirtuine ustavi staranje pri ljudeh.

Kalorično omejevanje in sirtuine

Kalorično omejevanje pomeni dolgotrajno zmanjšanje vnosa energije brez podhranjenosti.

V različnih raziskovalnih modelih lahko kalorično omejevanje vpliva na presnovne signalne poti.

Preučevane poti so:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • inzulinsko signaliziranje;

  • presnova NAD⁺;

  • sirtuine.

Nekatere raziskave nakazujejo, da lahko spremembe v razpoložljivosti NAD⁺ prispevajo k določenim celičnim odzivom.

Učinki pri ljudeh so kompleksni.

Dolgotrajno omejevanje vnosa energije ima lahko tudi slabosti, vključno z izgubo mišične mase ali pomanjkanjem hranil, če se ne izvaja skrbno.

Telesna dejavnost in raziskave sirtuin

Telesna dejavnost vpliva na več presnovnih sistemov.

Vadba lahko prispeva k:

  • večja mitohondrijska zmogljivost;

  • izboljšana občutljivost na inzulin;

  • spremembe v oksidaciji maščobnih kislin;

  • prilagoditev mišičnega tkiva;

  • srčno-žilna kondicija.

Raziskovalci preučujejo, ali so spremembe v presnovi NAD⁺ in aktivnosti sirtuin del teh prilagoditev na vadbo.

Učinke telesne vadbe povzroča obsežna mreža signalov.

Ni jih mogoče pripisati enemu samemu encimu.

Kaj kažejo raziskave pri ljudeh?

Raziskave NAD⁺ in sirtuin pri ljudeh so še v razvoju.

Raziskave med drugim preučujejo prekurzorje NAD⁺, kot so:

  • nikotinamidribozid;

  • nikotinamidmononukleotid;

  • nikotinamid.

Nekatere raziskave kažejo spremembe v metabolitih, povezanih z NAD.

Učinke na aktivnost sirtuin v določenih človeških organih je težko neposredno izmeriti.

Klinični izidi niso dosledni.

Preučujejo se naslednja področja:

  • delovanje mišic;

  • občutljivost na inzulin;

  • energijska presnova;

  • srčno-žilni označevalci;

  • telesna zmogljivost.

Potrebnih je več dolgotrajnih in obsežnih raziskav.

Omejitve trenutnih raziskav

Veliko znanja o sirtuinih izvira iz:

  • celične kulture;

  • raziskave na kvasovkah;

  • živalski modeli;

  • gensko spremenjeni organizmi.

Ti modeli so pomembni za razumevanje mehanizmov.

Vendar ne napovedujejo samodejno učinkov pri ljudeh.

Poleg tega imajo lahko sirtuini različne funkcije, odvisno od:

  • vrsta celice;

  • tkivo;

  • starost;

  • presnovno stanje;

  • biološki kontekst.

Učinek, ki se v enem raziskovalnem modelu zdi ugoden, se lahko v drugi situaciji izkaže drugače.

Varnost in stanje raziskav

Spojine, povezane z NAD⁺, in sirtuini se preučujejo v okviru biokemije in molekularne medicine.

Učinki so lahko odvisni od:

  • uporabljena spojina;

  • koncentracija;

  • trajanje raziskave;

  • način uporabe;

  • individualno zdravstveno stanje;

  • sočasno jemanje zdravil.

Raziskovalni izdelki niso namenjeni nadomeščanju zdravljenja.

Ljudje z zdravstvenimi težavami ali tisti, ki jemljejo zdravila, naj se o zdravstvenih odločitvah pogovorijo z usposobljenim zdravnikom.

Sklep

Sirtuini so encimi, odvisni od NAD⁺, ki sodelujejo pri različnih celičnih procesih.

Sedem človeških sirtuinov ima različne lokacije in funkcije.

Med drugim se preučujejo naslednji procesi:

  • mitohondrijska proizvodnja energije;

  • presnovno prilagajanje;

  • popravljanje DNK;

  • uravnavanje genov;

  • odziv na oksidativni stres;

  • celično staranje.

NAD⁺ tvori biološko povezavo med energijskim stanjem celice in določenimi regulativnimi encimskimi reakcijami.

Vendar je povezava med NAD⁺ in sirtuini zapletena.

Sprememba NAD⁺ ne pomeni samodejno, da se aktivirajo vsi sirtuini ali da se procesi staranja obrnejo.

Čeprav so predklinične raziskave opredelile številne zanimive mehanizme, je potrebnih več raziskav na ljudeh.

NAD⁺ in sirtuini so zato pomembno raziskovalno področje znotraj celične biologije, vendar niso dokazana metoda za zaustavitev človeškega staranja.

Povzetek

Sirtuini:

  • so encimi, odvisni od NAD⁺;

  • pri ljudeh obstajajo od SIRT1 do vključno SIRT7;

  • se nahajajo v različnih delih celice;

  • vplivajo na beljakovine z deacetilacijo in drugimi reakcijami;

  • se preučujejo v povezavi z mitohondriji;

  • so lahko vključeni v presnovno prilagajanje;

  • imajo lahko vlogo pri popravljanju DNK;

  • se preučujejo v okviru znanosti o biološkem staranju;

  • potrebujejo dodatne klinične raziskave.

Nazaj na spletni dnevnik

Napišite komentar

Upoštevajte, da morajo biti komentarji pred objavo odobreni.