NAD⁺ och metabol flexibilitet: glukos- och fettförbränning
Inledning
Människokroppen använder ständigt energi. Även i vila är energikrävande processer aktiva, bland annat andning, blodcirkulation, hjärnaktivitet, temperaturreglering och underhåll av celler.
Energibehovet förändras dock hela tiden. Efter en måltid finns andra energikällor tillgängliga än under fasta. Under intensiv fysisk aktivitet använder musklerna andra metabola vägar än under långvarig aktivitet med låg intensitet.
Förmågan att effektivt växla mellan olika energikällor kallas metabol flexibilitet.
En viktig molekyl i dessa processer är nikotinamid-adenin-dinukleotid, mer känt som NAD⁺.
NAD⁺ stödjer överföringen av elektroner under nedbrytningen av glukos, fettsyror och aminosyror. Därför spelar det en central roll i produktionen av cellulär energi.
Forskare undersöker hur NAD⁺-metabolismen hänger samman med:
-
mitokondriernas funktion;
-
glukosoxidation;
-
fettsyraoxidation;
-
insulinkänslighet;
-
fysisk aktivitet;
-
metabol anpassning.
I den här artikeln går vi igenom vad metabol flexibilitet är, hur celler växlar mellan energikällor och vilken roll NAD⁺ spelar i detta.
Vad är metabol flexibilitet?
Metabol flexibilitet är cellers och vävnaders förmåga att anpassa användningen av bränslen efter förhållandena.
Viktiga energikällor är:
-
glukos;
-
fettsyror;
-
aminosyror;
-
ketonkroppar.
Efter en kolhydratrik måltid ökar tillgången på glukos.
Hormonet insulin stimulerar därefter bland annat:
-
glukosupptag;
-
lagring av glykogen;
-
användning av glukos som energikälla;
-
lagring av överskottsenergi.
Under fasta minskar tillgången på glukos.
Kroppen kan då i större utsträckning använda:
-
lagrade fettsyror;
-
leverglykogen;
-
ketonkroppar;
-
glukoneogenes.
Ett metaboliskt flexibelt system kan relativt effektivt växla mellan dessa förhållanden.
Vad är metabol oflexibilitet?
Metabol oflexibilitet innebär att förmågan att anpassa energianvändningen är nedsatt.
Detta undersöks i relation till:
-
insulinresistens;
-
obesitas;
-
metabola syndromet;
-
fysisk inaktivitet;
-
mitokondriella förändringar;
-
åldersrelaterade metabola förändringar.
Metabol oflexibilitet är ingen separat sjukdom.
Det är ett fysiologiskt begrepp som forskare använder för att beskriva förändringar i bränsleanvändningen.
Minskad flexibilitet kan till exempel innebära att musklerna mindre effektivt växlar mellan oxidation av fettsyror och glukos.
NAD⁺:s roll i energiomsättningen
NAD⁺ är ett koenzym som finns i nästan alla mänskliga celler.
Det förekommer huvudsakligen i två former:
-
NAD⁺: den oxiderade formen;
-
NADH: den reducerade formen.
Under nedbrytningen av näringsämnen tar NAD⁺ upp elektroner.
Därigenom omvandlas NAD⁺ till NADH.
NADH transporterar dessa elektroner till elektrontransportkedjan i mitokondrierna.
Energin från elektronerna används för produktion av ATP.
ATP är cellens viktigaste direkt användbara energibärare.
NAD⁺ utgör därmed en viktig förbindelse mellan:
näringsämnen → elektronöverföring → mitokondrier → ATP
NAD⁺ och glukosmetabolism
Glukos kan genom flera steg omvandlas till energi.
Den första viktiga processen är glykolysen.
Under glykolysen bryts glukos ned till pyruvat.
En del av denna process är beroende av NAD⁺.
NAD⁺ tar upp elektroner och omvandlas till NADH.
När tillräckligt med syre och mitokondriell kapacitet finns tillgängligt kan pyruvat omvandlas till acetyl-CoA.
Acetyl-CoA går sedan in i citronsyracykeln.
Under citronsyracykeln bildas fler NADH-molekyler.
Dessa levererar elektroner till den mitokondriella elektrontransportkedjan.
NAD⁺ stödjer därigenom flera faser av energiproduktionen från glukos.
NAD⁺ och fettsyraoxidation
Fettsyror utgör en viktig energikälla.
Framför allt under vila, fasta och långvarig ansträngning kan bidraget från fettsyraoxidationen öka.
Fettsyror bryts ned i mitokondrierna genom betaoxidation.
Under denna process bildas bland annat:
-
acetyl-CoA;
-
NADH;
-
FADH₂.
Acetyl-CoA kan gå in i citronsyracykeln.
NADH och FADH₂ levererar elektroner till elektrontransportkedjan.
Även vid fettsyraoxidation är tillgången på oxiderade kofaktorer viktig.
När NAD⁺ tar upp elektroner bildas NADH.
Mitokondrierna måste sedan oxidera NADH på nytt till NAD⁺.
Därigenom fortsätter den metabola cykeln att fungera.
NAD⁺/NADH-förhållandet
Förhållandet mellan NAD⁺ och NADH kallas cellens redoxförhållande.
Detta förhållande kan påverka:
-
aktivitet hos metabola enzymer;
-
glukosoxidation;
-
fettsyraoxidation;
-
laktatbildning;
-
mitokondriell energiproduktion.
En hög mängd NADH innebär att många elektroner är tillgängliga.
Elektrontransportkedjan måste hantera dessa elektroner.
När oxidationskapaciteten är begränsad kan förhållandet mellan NAD⁺ och NADH förändras.
Celler har olika mekanismer för att reglera redoxbalansen.
Det optimala förhållandet skiljer sig mellan:
-
cytoplasma;
-
mitokondrier;
-
celltyp;
-
metabolt tillstånd.
Mitokondrier och metabol flexibilitet
Mitokondrier är avgörande för oxidationen av glukos och fettsyror.
En god mitokondriefunktion stödjer förmågan att anpassa energiproduktionen.
Viktiga faktorer är:
-
antal mitokondrier;
-
aktivitet hos mitokondriella enzymer;
-
syretillförsel;
-
elektrontransportkapacitet;
-
mitokondriell dynamik;
-
mitokondriernas kvalitet.
Mitokondrier kan anpassa sig till förändringar i energibehovet.
Fysisk träning kan till exempel leda till:
-
större mitokondriell täthet;
-
högre oxidativ kapacitet;
-
förbättrad fettsyraoxidation;
-
effektivare energianvändning.
Dessa anpassningar regleras av flera signalvägar.
NAD⁺-beroende enzymer kan ingå i dessa processer.
NAD⁺ och SIRT1
SIRT1 är ett NAD⁺-beroende enzym.
Det studeras i relation till:
-
metabol anpassning;
-
glukosmetabolism;
-
fettsyraomsättning;
-
mitokondriell biogenes;
-
cellulär stressrespons.
SIRT1 kan påverka det regulatoriska proteinet PGC-1α.
PGC-1α spelar en viktig roll i regleringen av gener som är involverade i:
-
mitokondrier;
-
fettsyraoxidation;
-
oxidativ ämnesomsättning;
-
anpassning till fysisk aktivitet.
Därigenom finns en möjlig forskningsväg:
NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → metabol anpassning
Denna signalväg är endast en del av ett större regleringsnätverk.
NAD⁺ och SIRT3
SIRT3 finns huvudsakligen i mitokondrierna.
Enzymet kan påverka olika mitokondriella proteiner.
Processer som undersöks är:
-
fettsyraoxidation;
-
citronsyracykeln;
-
elektrontransport;
-
antioxidativa reaktioner;
-
energiomsättning.
SIRT3 använder NAD⁺ under enzymatiska reaktioner.
Därigenom undersöks om förändringar i mitokondriernas NAD⁺-tillgänglighet påverkar aktiviteten hos vissa metabola enzymer.
De biologiska effekterna skiljer sig sannolikt åt beroende på vävnad och metabolt tillstånd.
AMPK och metabol anpassning
AMPK står för AMP-aktiverat proteinkinas.
AMPK beskrivs ibland som en cellulär energisensor.
När den tillgängliga energin minskar kan AMPK aktiveras.
AMPK kan stimulera processer som gör energi tillgänglig.
Exempel är:
-
glukosupptag;
-
fettsyraoxidation;
-
mitokondriell anpassning.
Samtidigt kan vissa energikrävande processer tillfälligt minska.
AMPK- och NAD⁺-beroende signalvägar kan påverka varandra.
Dessa interaktioner studeras inom metabol biologi.
Insulin och växlingen mellan bränslen
Insulin spelar en viktig roll i regleringen av energianvändningen.
Efter en måltid stiger blodsockret.
Bukspottkörteln kan därefter frisätta insulin.
Insulin stimulerar bland annat:
-
glukosupptag i muskel- och fettceller;
-
glykogenlagring;
-
fettlagring;
-
hämning av fettnedbrytning.
Under fasta sjunker insulinnivån.
Därigenom kan tillgängligheten av fria fettsyror öka.
Ett friskt metaboliskt system anpassar bränsleanvändningen efter dessa hormonella förändringar.
Vid insulinresistens kan denna anpassning förändras.
Metabol flexibilitet i skelettmuskler
Skelettmuskler är viktiga användare av glukos och fettsyror.
I vila använder musklerna relativt mycket fettsyror.
Vid högintensiv träning ökar användningen av kolhydrater.
Valet av bränsle påverkas av:
-
träningsintensitet;
-
träningens längd;
-
syretillgänglighet;
-
näringsstatus;
-
glykogenlager;
-
mitokondriell kapacitet.
Tränade muskler har ofta större mitokondriell kapacitet.
Därigenom kan de använda fettsyror mer effektivt under vissa träningsnivåer.
NAD⁺ stödjer de redoxreaktioner som krävs för både glukos- och fettsyraoxidation.
Metabol flexibilitet under fysisk aktivitet
Under fysisk aktivitet kan energibehovet öka kraftigt.
Vid låg till måttlig intensitet kan en relativt stor del av energin komma från fettsyraoxidation.
Vid högre intensitet ökar kolhydratanvändningen vanligtvis.
Kolhydrater kan snabbt leverera ATP när energibehovet är högt.
Träning kan orsaka flera olika anpassningar:
-
ökning av antalet mitokondrier;
-
förbättrat syreutnyttjande;
-
större glykogenlager;
-
ökad oxidativ enzymaktivitet;
-
förändringar i bränsleanvändningen.
Dessa anpassningar orsakas av ett nätverk av metabola signaler.
NAD⁺ är en nödvändig biokemisk kofaktor i detta sammanhang, men inte den enda regulatorn.
Metabol flexibilitet under fasta
Under fasta förändras tillgången på energikällor.
Leverns glykogenlager minskar gradvis.
Nedbrytningen av lagrat fett kan öka.
Fettsyror blir tillgängliga för olika vävnader.
Levern kan under vissa omständigheter producera ketonkroppar.
NAD⁺ och NADH deltar i flera metabola reaktioner under dessa förändringar.
Reaktionen på fasta varierar mellan personer.
Faktorer är:
-
fastans längd;
-
ålder;
-
muskelmassa;
-
metabol hälsa;
-
fysisk aktivitet;
-
läkemedelsanvändning.
Långvarig fasta passar inte alla och kan medföra medicinska risker.
NAD⁺ och åldersrelaterade metabola förändringar
Under åldrandet kan förändringar uppstå i:
-
muskelmassa;
-
mitokondriernas funktion;
-
insulinkänslighet;
-
fysisk aktivitet;
-
fettfördelning;
-
metabol reglering.
Forskning tyder på att NAD⁺-nivåerna i vissa vävnader kan förändras under åldrandet.
Möjliga faktorer är:
-
ökad aktivitet hos NAD⁺-förbrukande enzymer;
-
förändringar i NAD⁺-biosyntesen;
-
kronisk låggradig inflammation;
-
DNA-skador;
-
förändringar i mitokondriernas funktion.
Det är fortfarande oklart vilket bidrag varje faktor ger till metabol flexibilitet hos människor.
Vad visar forskning på människor?
Studier på människor undersöker olika NAD⁺-prekursorer.
Exempel är:
-
nikotinamidribosid;
-
nikotinamidmononukleotid;
-
nikotinamid.
Vissa studier visar förändringar i NAD-relaterade metaboliter.
Effekterna på metabol flexibilitet är mindre entydiga.
De utfall som har undersökts är:
-
insulinkänslighet;
-
glukosmetabolism;
-
muskelfunktion;
-
energiförbrukning;
-
fettsyraoxidation.
Resultaten skiljer sig mellan studier.
Det behövs mer omfattande och långvarig forskning.
Kan en högre NAD⁺-nivå återställa den metabola flexibiliteten?
Det har ännu inte fastställts.
Metabol flexibilitet påverkas av många faktorer.
Exempel är:
-
mitokondriell kapacitet;
-
muskelmassa;
-
fysisk aktivitet;
-
insulinkänslighet;
-
sömn;
-
kost;
-
ålder;
-
hormonell reglering.
NAD⁺ är nödvändigt för energiomsättningen, men utgör bara en del av detta omfattande system.
En förändring i NAD⁺-relaterade biomarkörer innebär inte automatiskt att hela ämnesomsättningen förbättras.
Livsstil och metabol flexibilitet
Regelbunden motion är en viktig faktor vid metabol anpassning.
Strategier som har undersökts är:
-
uthållighetsträning;
-
styrketräning;
-
intervallträning;
-
daglig fysisk aktivitet.
Träning kan påverka:
-
muskelmassa;
-
mitokondriell kapacitet;
-
glukosupptag;
-
fettsyraoxidation;
-
insulinkänslighet.
Även sömn, kost och energibalans kan påverka den metabola hälsan.
Ingen enskild molekyl kan ersätta dessa samverkande faktorer.
Begränsningar i den aktuella forskningen
Mycket av den mekanistiska kunskapen kommer från:
-
cellstudier;
-
djurmodeller;
-
biokemiska studier.
Dessa modeller är värdefulla, men kan inte direkt översättas till kliniska effekter hos människor.
Dessutom är NAD⁺-metabolismen vävnadsspecifik.
En förändring i blodvärden behöver inte överensstämma med förändringar i:
-
muskelvävnad;
-
levern;
-
hjärtat;
-
hjärnan.
Långtidsdata är fortfarande begränsade.
Säkerhet och forskningsstatus
NAD⁺-relaterade föreningar undersöks inom metabol forskning.
Biologiska effekter kan bero på:
-
använd förening;
-
koncentration;
-
studietid;
-
administreringsform;
-
ålder;
-
hälsotillstånd;
-
läkemedelsanvändning.
Forskningsprodukter är inte avsedda att ersätta medicinsk diagnostik eller behandling.
Personer med metabola sjukdomar eller som använder läkemedel bör diskutera hälsobeslut med en legitimerad läkare.
Slutsats
Metabol flexibilitet beskriver cellers och vävnaders förmåga att effektivt växla mellan olika energikällor.
Glukos och fettsyror bryts ned via olika metabola vägar.
NAD⁺ spelar här en central roll som elektronbärare.
Det stödjer:
-
glykolys;
-
citronsyracykeln;
-
fettsyraoxidation;
-
mitokondriell energiproduktion.
Dessutom använder sirtuiner NAD⁺ för enzymatiska reaktioner som undersöks i relation till metabol anpassning.
Även om NAD⁺ är biologiskt nödvändigt bestäms den metabola flexibiliteten av ett omfattande nätverk av mitokondrier, hormoner, enzymer och livsstilsfaktorer.
Det behövs mer forskning på människor för att fastställa i vilken utsträckning förändringar i NAD⁺-metabolismen påverkar metabol flexibilitet.
Sammanfattning
NAD⁺:
-
stödjer glukosmetabolismen;
-
spelar en roll vid fettsyraoxidation;
-
transporterar elektroner under energiproduktionen;
-
är kopplat till NAD⁺/NADH-redoxbalansen;
-
stödjer mitokondriell ATP-produktion;
-
används av SIRT1 och SIRT3;
-
undersöks i relation till metabol flexibilitet;
-
utgör en del av ett omfattande metaboliskt nätverk.
Relaterade interna bloggar:
-
NAD⁺ och mitokondriell energi
-
NAD⁺ och sirtuiner
-
MOTS-c och metabol signalering
-
Mitokondrier och fettsyraoxidation
-
Metabol flexibilitet och energiförbrukning
Förslag på interna länkar:
Länka från den här bloggen till NAD⁺ och mitokondriell energi samt NAD⁺ och sirtuiner. Lägg till en intern länk från produktsidan för NAD⁺ 500 mg till denna fördjupning.