NAD⁺ en sirtuïnes: energie en cellulaire veroudering

NAD⁺ och sirtuiner: energi och cellulär åldrande

Inledning

Celler måste ständigt reagera på förändringar. Tillgången på näringsämnen, fysisk aktivitet, oxidativ belastning, DNA-skador och förändringar i energibehovet kan alla påverka cellens ämnesomsättning.

Sirtuiner utgör en viktig koppling mellan en cells energistatus och regleringen av cellulära processer.

Sirtuiner är en familj av enzymer som är beroende av nikotinamidadenindinukleotid för sin aktivitet, mer känt som NAD⁺.

Eftersom NAD⁺ är nära kopplat till cellens energihushållning kan sirtuiner koppla information om en cells metabola tillstånd till processer som:

  • genreglering;

  • mitokondriell funktion;

  • DNA-reparation;

  • oxidativ stressrespons;

  • fett- och glukosmetabolism;

  • cellulär anpassning.

Sambandet mellan NAD⁺ och sirtuiner undersöks ingående inom molekylärbiologi, mitokondrieforskning och forskning om biologiskt åldrande.

Den här artikeln beskriver vad sirtuiner är, hur de använder NAD⁺ och vad den aktuella forskningen säger om deras möjliga roll för cellulär hälsa.

Vad är sirtuiner?

Sirtuiner är enzymer som kan avlägsna vissa kemiska grupper från proteiner.

En viktig aktivitet är att avlägsna acetylgrupper. Denna process kallas deacetylering.

Acetylering och deacetylering kan påverka:

  • proteiners aktivitet;

  • proteiners lokalisering;

  • proteiners stabilitet;

  • genuttryck;

  • metabol signalering.

Hos människor har sju sirtuiner identifierats:

  • SIRT1;

  • SIRT2;

  • SIRT3;

  • SIRT4;

  • SIRT5;

  • SIRT6;

  • SIRT7.

Varje sirtuin har en egen cellulär lokalisering och biologisk funktion.

Vissa finns huvudsakligen i cellkärnan, andra i cytoplasman eller mitokondrierna.

Varför behöver sirtuiner NAD⁺?

Sirtuiner tillhör de NAD⁺-beroende enzymerna.

Under sin enzymatiska aktivitet använder de NAD⁺ som substrat.

Detta skiljer sirtuiner från många andra deacetylas-enzymer.

Reaktionen kan förenklat beskrivas på följande sätt:

  1. ett protein innehåller en acetylgrupp;

  2. en sirtuin binder till proteinet;

  3. NAD⁺ används;

  4. acetylgruppen avlägsnas;

  5. nikotinamid och andra reaktionsprodukter bildas;

  6. proteinets funktion eller aktivitet kan förändras.

Eftersom NAD⁺ behövs för denna reaktion kan tillgången på NAD⁺ påverka aktiviteten hos vissa sirtuiner.

Sambandet är dock inte helt linjärt. Även genuttryck, enzymmängd, celltyp och metabola förhållanden spelar en roll.

NAD⁺ som metabol sensor

NAD⁺ är nära kopplat till omvandlingen av näringsämnen till energi.

Under metabola reaktioner kan NAD⁺ ta upp elektroner och omvandlas till NADH.

Förhållandet mellan NAD⁺ och NADH påverkas av:

  • glukosmetabolism;

  • fettsyraoxidation;

  • syretillgänglighet;

  • mitokondriell aktivitet;

  • fysisk aktivitet;

  • energitillgänglighet.

Eftersom sirtuiner använder NAD⁺ beskrivs de ibland som metabola sensorer.

Denna term innebär att sirtuiner kan koppla metabol information till förändringar i proteinaktivitet och genreglering.

Sirtuiner mäter inte energistatus på samma sätt som ett elektroniskt mätinstrument. Deras aktivitet påverkas av de biokemiska förhållandena i cellen.

SIRT1: den mest studerade sirtuinen

SIRT1 är ett av de mest utförligt studerade mänskliga sirtuinerna.

Enzymet finns huvudsakligen i cellkärnan, men kan även förekomma i andra delar av cellen.

SIRT1 undersöks på grund av möjlig involvering i:

  • metabol reglering;

  • mitokondriell biogenes;

  • glukosmetabolism;

  • fettsyrametabolism;

  • inflammationssignalering;

  • DNA-reparation;

  • cellulär stressrespons.

SIRT1 kan påverka olika transkriptionsfaktorer och reglerande proteiner.

Ett välkänt forskningsområde är samspelet mellan SIRT1 och PGC-1α.

SIRT1 och PGC-1α

PGC-1α står för peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha.

Det är en viktig regulator av metabol anpassning och mitokondriell biogenes.

PGC-1α kan påverka gener som är involverade i:

  • mitokondriell energiproduktion;

  • fettsyraoxidation;

  • oxidativ metabolism;

  • anpassning till uthållighetsträning;

  • värmeproduktion.

SIRT1 kan under vissa förhållanden deacetylera PGC-1α.

Denna förändring kan påverka aktiviteten hos PGC-1α.

Därför beskrivs ofta följande forskningsväg:

NAD⁺ → SIRT1 → PGC-1α → mitokondriell anpassning

Denna väg är biologiskt intressant, men utgör ingen enkel av- och påknapp.

Mitokondriell biogenes regleras av ett omfattande nätverk av enzymer, transkriptionsfaktorer och metabola signaler.

SIRT3 och mitokondriell funktion

SIRT3 finns huvudsakligen i mitokondrierna.

Enzymet kan påverka olika mitokondriella proteiner.

Funktioner som undersöks är:

  • fettsyraoxidation;

  • citronsyracykeln;

  • elektrontransportkedjan;

  • antioxidativa reaktioner;

  • metabol anpassning.

SIRT3 kan deacetylera vissa mitokondriella enzymer.

Därigenom kan deras aktivitet förändras.

Ett välstuderat protein är mangansuperoxiddismutas, även kallat MnSOD.

MnSOD bidrar till omvandlingen av vissa reaktiva syreföreningar.

Genom denna väg undersöks om SIRT3 är involverat i mitokondriernas reaktion på oxidativ belastning.

De faktiska effekterna skiljer sig sannolikt mellan celltyper och biologiska förhållanden.

SIRT2: cytoplasma och celldelning

SIRT2 finns huvudsakligen i cytoplasman, men kan under vissa faser av cellcykeln även finnas i cellkärnan.

Funktioner som undersöks är:

  • reglering av cytoskelettet;

  • celldelning;

  • glukosmetabolism;

  • neuronala processer;

  • cellulär stressrespons.

SIRT2 kan deacetylera olika proteiner, däribland tubulin.

Tubulin är en viktig beståndsdel i mikrotubuli.

Mikrotubuli bidrar bland annat till:

  • cellstruktur;

  • transport inom cellen;

  • kromosomfördelning under celldelning.

SIRT2:s exakta biologiska betydelse varierar mellan olika vävnader och forskningsmodeller.

SIRT4 och metabol reglering

SIRT4 finns i mitokondrierna.

Enzymet undersöks i relation till:

  • aminosyrametabolism;

  • fettsyrametabolism;

  • insulinsignalering;

  • mitokondriell reglering.

SIRT4 har andra enzymatiska egenskaper än SIRT1 och SIRT3.

Alla sirtuiner fungerar inte uteslutande som klassiska deacetylaser.

Vissa kan också påverka andra kemiska modifieringar av proteiner.

Detta visar att sirtuinfamiljen är biologiskt mångsidig.

SIRT5 och mitokondriell proteinreglering

SIRT5 finns huvudsakligen i mitokondrierna.

Enzymet kan avlägsna olika kemiska grupper från proteiner.

Processer som undersöks är:

  • ureacykel;

  • aminosyrametabolism;

  • fettsyraoxidation;

  • oxidativ stress;

  • mitokondriell energiproduktion.

SIRT5 undersöks bland annat på grund av desuccinylering.

Här avlägsnas succinylgrupper från proteiner.

Dessa modifieringar kan påverka aktiviteten hos metabola enzymer.

SIRT6 och DNA-stabilitet

SIRT6 finns huvudsakligen i cellkärnan.

Enzymet undersöks på grund av möjlig inblandning i:

  • DNA-reparation;

  • kromatinreglering;

  • telomerstabilitet;

  • glukosmetabolism;

  • inflammationssignalering.

SIRT6 kan påverka histoner.

Histoner är proteiner kring vilka DNA är organiserat.

Kemiska förändringar av histoner kan påverka tillgängligheten hos genetisk information.

Därför kan SIRT6 vara involverat i regleringen av genaktivitet.

Mycket av kunskapen om SIRT6 kommer från experimentella modeller.

SIRT7 och nukleolen

SIRT7 finns huvudsakligen i nukleolen.

Nukleolen är en struktur i cellkärnan som deltar i produktionen av ribosomala delar.

SIRT7 undersöks i relation till:

  • ribosombiogenes;

  • proteinsyntes;

  • cellulär stress;

  • DNA-reparation;

  • reglering av genuttryck.

Forskningsområdet kring SIRT7 är mindre omfattande än det kring SIRT1 och SIRT3.

NAD⁺, sirtuiner och mitokondriell biogenes

Mitokondrier är dynamiska cellstrukturer.

Celler kan anpassa den mitokondriella kapaciteten till förändringar i energibehovet.

Fysisk ansträngning är ett välkänt exempel.

Under uthållighetsträning ökar muskelcellernas energibehov.

Därigenom aktiveras olika signalvägar.

Undersökta faktorer är:

  • AMPK;

  • PGC-1α;

  • kalciumberoende signalering;

  • NAD⁺-metabolism;

  • SIRT1.

Dessa signalvägar kan bidra till förändringar i mitokondriell kapacitet.

Det är viktigt att betona att sirtuiner endast utgör en del av detta omfattande regleringsnätverk.

NAD⁺, sirtuiner och oxidativ stress

Oxidativ stress uppstår när produktionen av reaktiva molekyler blir större än de cellulära skyddssystemens kapacitet.

Sirtuiner kan påverka vissa proteiner som är involverade i:

  • antioxidativ enzymaktivitet;

  • mitokondriell effektivitet;

  • stressrespons;

  • reparationsmekanismer.

SIRT3 undersöks exempelvis på grund av möjliga interaktioner med mitokondriella antioxidativa enzymer.

SIRT1 kan påverka transkriptionsfaktorer som är involverade i cellulära stressreaktioner.

Dessa processer är komplexa.

Högre sirtuinaktivitet innebär inte automatiskt att all oxidativ skada förhindras.

NAD⁺, sirtuiner och DNA-reparation

Flera sirtuiner undersöks i relation till DNA-reparation.

SIRT1, SIRT6 och SIRT7 kan påverka proteiner som är involverade i:

  • detektion av DNA-skador;

  • kromatinets organisation;

  • reparation av DNA-brott;

  • genetiskt materials stabilitet.

Dessutom använder PARP-enzymer också NAD⁺.

Därigenom finns en möjlig koppling mellan:

  • NAD⁺-tillgänglighet;

  • PARP-aktivitet;

  • sirtuinaktivitet;

  • DNA-reparation.

Dessa enzymfamiljer fungerar inte oberoende av varandra.

De ingår i omfattande cellulära nätverk.

Sirtuiner och inflammatorisk signalering

Kronisk låggradig inflammatorisk aktivitet undersöks som ett kännetecken för biologiskt åldrande.

SIRT1 kan påverka vissa inflammationsrelaterade signalvägar.

En välstuderad signalväg är NF-κB.

NF-κB är en transkriptionsfaktor som är involverad i regleringen av flera inflammationsgener.

I experimentella modeller kan SIRT1 påverka vissa delar av NF-κB.

Betydelsen av detta hos människor beror på:

  • vävnadstyp;

  • immunstatus;

  • metabol hälsa;

  • ålder;

  • sjukdomsförekomst.

Sirtuiner bör därför inte betraktas som enkla antiinflammatoriska medel.

Sirtuiner och metabol flexibilitet

Metabol flexibilitet är kroppens förmåga att anpassa användningen av energikällor.

Beroende på omständigheterna kan celler i högre grad använda:

  • glukos;

  • fettsyror;

  • aminosyror;

  • lagrade energireserver.

SIRT1 och SIRT3 undersöks i relation till metabol anpassning.

Möjliga involverade processer är:

  • fettsyraoxidation;

  • mitokondriell aktivitet;

  • glukosproduktion;

  • energisparande reaktioner.

Den totala metabola flexibiliteten påverkas dock av många faktorer.

Exempel är:

  • fysisk aktivitet;

  • muskelmassa;

  • kost;

  • insulinkänslighet;

  • sömn;

  • ålder.

Sirtuiner och biologiskt åldrande

Intresset för sirtuiner uppstod delvis genom forskning om livslängd hos enkla organismer.

Studier av jäst, maskar och andra modeller undersökte om förändringar i sirtuinaktiviteten kunde påverka livslängd och stresstålighet.

Resultaten visade sig bero på:

  • organismens art;

  • genetisk bakgrund;

  • experimentella förhållanden;

  • näringsstatus.

Resultat från enkla organismer kan inte direkt översättas till människans livslängd.

Hos människor undersöks framför allt hur sirtuiner hänger samman med:

  • metabol hälsa;

  • mitokondriell funktion;

  • DNA-stabilitet;

  • cellulär stress;

  • åldersrelaterade förändringar.

Det finns inga belägg för att aktivering av en enskild sirtuin kan stoppa mänskligt åldrande.

Kalorirestriktion och sirtuiner

Kalorirestriktion innebär en långvarig minskning av energiintaget utan undernäring.

I olika forskningsmodeller kan kalorirestriktion påverka metabola signalvägar.

Undersökta signalvägar är:

  • AMPK;

  • mTOR;

  • insulinsignalering;

  • NAD⁺-metabolism;

  • sirtuiner.

Vissa studier tyder på att förändringar i NAD⁺-tillgängligheten kan bidra till vissa cellulära reaktioner.

Effekterna hos människor är komplexa.

Långvarig energirestriktion kan också ha nackdelar, bland annat förlust av muskelmassa eller bristtillstånd om den inte genomförs noggrant.

Fysisk aktivitet och sirtuinforskning

Fysisk aktivitet påverkar flera metabola system.

Träning kan bidra till:

  • ökad mitokondriell kapacitet;

  • förbättrad insulinkänslighet;

  • förändringar i fettsyraoxidationen;

  • anpassning av muskelvävnad;

  • kardiovaskulär kondition.

Forskare undersöker om förändringar i NAD⁺-metabolismen och sirtuinaktiviteten är en del av dessa träningsanpassningar.

Effekterna av fysisk aktivitet orsakas av ett omfattande nätverk av signaler.

De kan inte tillskrivas ett enda enzym.

Vad visar forskning på människor?

Forskningen om NAD⁺ och sirtuiner hos människor är fortfarande under utveckling.

Studier undersöker bland annat NAD⁺-prekursorer som:

  • nikotinamidribosid;

  • nikotinamidmononukleotid;

  • nikotinamid.

Vissa studier visar förändringar i NAD-relaterade metaboliter.

Effekterna på sirtuinaktiviteten i specifika mänskliga organ är svåra att mäta direkt.

Kliniska resultat är inte konsekventa.

Områden som undersöks är:

  • muskelfunktion;

  • insulinkänslighet;

  • energiomsättning;

  • kardiovaskulära markörer;

  • fysisk prestationsförmåga.

Fler långvariga och storskaliga studier behövs.

Begränsningar i den aktuella forskningen

Mycket av kunskapen om sirtuiner kommer från:

  • cellkulturer;

  • jästforskning;

  • djurmodeller;

  • genetiskt modifierade organismer.

Dessa modeller är viktiga för att förstå mekanismer.

De förutsäger dock inte automatiskt effekterna hos människor.

Dessutom kan sirtuiner ha olika funktioner beroende på:

  • celltyp;

  • vävnad;

  • ålder;

  • metabolt tillstånd;

  • biologisk kontext.

En effekt som verkar gynnsam i en forskningsmodell kan utfalla annorlunda i en annan situation.

Säkerhet och forskningsstatus

NAD⁺-relaterade föreningar och sirtuiner undersöks inom biokemi och molekylärmedicin.

Effekterna kan bero på:

  • använd förening;

  • koncentration;

  • forskningsperiod;

  • administreringsform;

  • individuell hälsa;

  • samtidig läkemedelsanvändning.

Forskningsprodukter är inte avsedda att ersätta medicinsk behandling.

Personer med hälsoproblem eller som använder läkemedel bör diskutera medicinska beslut med en legitimerad läkare.

Slutsats

Sirtuiner är NAD⁺-beroende enzymer som är involverade i olika cellulära processer.

De sju mänskliga sirtuinerna har olika lokaliseringar och funktioner.

Bland de processer som undersöks finns:

  • mitokondriell energiproduktion;

  • metabol anpassning;

  • DNA-reparation;

  • genreglering;

  • oxidativ stressrespons;

  • cellulärt åldrande.

NAD⁺ utgör en biologisk koppling mellan en cells energistatus och vissa reglerande enzymreaktioner.

Relationen mellan NAD⁺ och sirtuiner är dock komplex.

En förändring av NAD⁺ innebär inte automatiskt att alla sirtuiner aktiveras eller att åldrandeprocesser återställs.

Även om preklinisk forskning har identifierat många intressanta mekanismer behövs mer forskning på människor.

NAD⁺ och sirtuiner utgör därför ett viktigt forskningsområde inom cellbiologin, men är inte en bevisad metod för att stoppa mänskligt åldrande.

Sammanfattning

Sirtuiner:

  • är NAD⁺-beroende enzymer;

  • förekommer hos människor som SIRT1 till och med SIRT7;

  • finns i olika delar av cellen;

  • påverkar proteiner genom deacetylering och andra reaktioner;

  • undersöks i relation till mitokondrier;

  • kan vara involverade i metabol anpassning;

  • kan spela en möjlig roll i DNA-reparation;

  • undersöks inom forskningen om biologiskt åldrande;

  • kräver ytterligare klinisk forskning.

Tillbaka till blogg

Lämna en kommentar

Notera att kommentarer behöver godkännas innan de publiceras.